[发明专利]甘草酸、甘草次酸或其盐或其衍生物温敏凝胶及其制法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及温敏凝胶及其制备方法和应用，更具体地涉及甘草酸或甘草次酸或其盐或其衍生物温敏凝胶及其制备和其医药用途。

背景技术

甘草的根和根茎含三萜皂甙甘草酸(Glycyr-rhizicacid)，即甘草甜素(Glycyrrhizin)，是甘草次酸(Glycyrrhetinicacid，Glycyrrheticacid)的二葡萄糖醛酸苷，化学结构及分子式如下：

甘草酸                      分子式C₄₂H₆₂O₁₆。

甘草次酸                    分子式C₃₀H₄₆O₄

甘草酸、甘草次酸，具有抗炎、抗溃疡等作用。我们的研究也发现，甘草酸、甘草次酸炎症性肠病(IBD)、风湿性关节炎、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡有明显疗效，但由于甘草酸、甘草次酸全身应用有醛固酮样副作用，影响了其临床应用。研究新制剂，改变给药途径，增强局部应用的效果是解决副作用、提高疗效的有效方法。目前，局部粘膜给药常用给药制剂为水剂和凝胶剂，但水剂因局部滞留时间过短，很难达到理想治疗效果，且药物浪费极大；而凝胶剂过于粘稠，使给药极为不便。温敏凝胶很好的弥补了这两种制剂的缺陷，因其在室温下呈液态，使给药方便，也因其在37℃体温下可变为凝胶态，可延长药物局部作用时间。

发明内容

本发明就是针对上述问题提供一种甘草酸、甘草次酸或其盐或其衍生物温敏凝胶及其制法和应用，该温敏凝胶用作粘膜给药制剂及注射给药制剂，可治疗炎症性肠病、口腔炎症、口腔溃疡、眼部炎症、体腔内炎症，以方便临床应用，减少给药频率、提高病人顺应性；增强治疗效果、降低毒副作用。

本发明提供的技术方案之一是：甘草酸、甘草次酸或其盐或其衍生物温敏凝胶，包括：10-40％泊洛沙姆、0.1-10％羧甲基壳聚糖、0.0001-10％甘草酸、甘草次酸、甘草酸盐、甘草次酸盐或甘草次酸的衍生物、水40-90.9％，以上百分比为重量百分比。

所述甘草酸盐为甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸单钠、甘草酸二钠、甘草酸三钠、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸三铵、甘草酸锌、甘草酸镁或甘草酸铝。

所述甘草次酸盐为甘草次酸钾、甘草次酸二钾、甘草次酸三钾、甘草次酸钠、甘草次酸二钠、甘草次酸三钠、甘草次酸锌、甘草次酸镁、或甘草次酸铝。

所述温敏凝胶pH值为5-12。

本发明提供的技术方案之二是：上述温敏凝胶的制备方法，按温敏凝胶含10-40％泊洛沙姆、0.1-10％羧甲基壳聚糖、0.0001-10％的药物、水40-90.9％的重量百分比例，将泊洛沙姆加水搅拌均匀，加入羧甲基壳聚糖，搅拌均匀，消泡后得凝胶，将药物加入凝胶，搅拌分散溶解，热压灭菌，灌装、密封得到温敏凝胶；所述药物为甘草酸、甘草次酸、甘草酸盐、甘草次酸盐或甘草次酸的衍生物。

上述温敏凝胶在制备治疗炎症性肠病、口腔炎症、口腔溃疡、眼部炎症或体腔内炎症的药物中的应用。所述体腔内炎症，如关节炎症、颈椎炎症或腰椎炎症等。

本发明以TNBS诱导大鼠结肠炎，灌肠给予甘草酸50mg/kg、甘草次酸甲酯1mg/kg温敏凝胶，一天一次，给药7天后，与不给药的模型组相比，对结肠损伤有明显的保护作用，血K+、血Na+无明显变化，表明甘草酸、甘草次酸甲酯温敏凝胶可用通过肠粘膜给药治疗炎症性肠病，且在治疗剂量下未见明显的不良反应。

本发明以弗氏完全佐剂(AA)诱导大鼠关节炎模型，关节腔内给予甘草酸50mg/kg、甘草次酸甲酯1mg/kg温敏凝胶，一周一次，3周后，与不给药的模型组相比，能明显抑制大鼠足肿胀，延长热板镇痛潜伏期，表明本发明温敏凝胶可用于体腔内炎症的治疗。

实验表明，本发明用作粘膜给药制剂及注射给药制剂，可治疗炎症性肠病、口腔炎症、口腔溃疡、眼部炎症、体腔内炎症，以方便临床应用，减少给药频率、提高病人顺应性；增强治疗效果、降低毒副作用。

由于甘草酸和甘草次酸水溶性不太理想，尽管也可以制备成稳定的制剂，但工艺较复杂，因此，将其制备成盐，可增加水溶性，从而达到简化工艺的目的。在制备抗炎症性肠病药物中，先将甘草酸和甘草次酸分别制成溶于水的甘草酸盐和甘草次酸盐。