[发明专利]一种新的抗乙肝病毒药物组合——拉米夫定与原儿茶酸

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于乙肝病毒治疗的新的药物组合——拉米夫定和原儿茶酸，包括该药物组合的配方比例及其和实验疗效。通过该药物组合单用与联合作用于乙肝病毒实验研究，证实该药物组合对乙肝病毒的治疗效果好于拉米夫定与原儿茶酸的单独使用。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)的急性和慢性感染是造成肝细胞坏死，肝细胞炎症，以及原发性肝细胞癌(HCC)的重要原因。乙型肝炎病毒(HBV)的急性和慢性感染是造成肝细胞坏死，肝细胞炎症，以及原发性肝细胞癌(HCC)的重要原因。大约0.5％急性感染的病例最后将导致致命的急性肝炎。慢性感染同样可以造成严重的后果：其中约L/4的病人最终发展为慢性肝病，包括慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。慢性乙型肝炎是临床常见病，我国现有慢性乙肝病人超过3000万，每年因肝病死亡人数约30万。全世界每年死于HBV导致的肝癌患者数量超过100万。根据估计，全世界范围内的HBV携带者数量已达4亿，我国大约有1亿2千万的HBV携带者。病毒性肝炎每年带给我国的直接经济损失至少500亿元，对人民健康和国家经济危害严重。乙型肝炎病毒以及其导致的肝细胞疾病越来越成为中国乃至世界瞩目的问题，对HBV的预防和其引发的肝细胞疾病的治疗成为当今世界难题之一。

近年来，西医、中医在治疗慢性病毒性乙型肝炎上都取得了重要进展。西医以抗病毒疗法为主，根本目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒复制，降低其致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。干扰素(IFN-a)曾是惟一获准用于抗HBV的药物，它的作用机制是增强HBV抗原在肝细胞表面的表达，抑制病毒RNA前基因组的包装，它还是CD8+细胞的细胞毒作用的重要媒介。但其临床疗效不令人满意，即使是经过严格选取的患者接受标准疗程后也仅有约30％～40％持续应答。此外，IFN-a的不良反应比较明显，包括感冒样症候、发热、肌痛、轻微骨髓抑制、情绪改变，如抑郁等。故寻找另外的抗病毒途径显得迫切和重要。近年来第二代核苷类似物的应用为乙型肝炎(乙肝)治疗开辟了新的前景，已在世界范围获准治疗慢性乙肝的拉米夫定(lamivudine)就是这类药物的代表。

拉米夫定(2，3-双脱氧-3-硫代胞嘧啶，简称3TC)作为第一个获FDA批准的口服抗病毒核苷类似物药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程。其作用机理是药物在细胞内经磷酸化后，与脱氧胞嘧啶核苷竞争，进入合成中的DNA链、使其不能继续延伸而终止复制。其次，3TC还可竞争性地抑制HBV DNA聚合酶。3TC对宿主细胞的DNA而言是一种相对较弱的抑制剂，并不使宿主细胞DNA链终止。1999年国家药品监督管理局(SAD)批准拉米夫定在中国上市，国内肝病专家遵照SAD批准文件，制定了《2000年拉米夫定临床应用指导意见》及《2001年拉米夫定临床应用专家共识》用以指导临床医生用药。由此可见国内肝病专家对拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的重视和认可。作为新一代核苷类抗病毒药物，拉米夫定以其口服方便、高效而备受欢迎，它可迅速改善临床症状，基本无不良反应，但停药后症状易复发，长期用药会引起病毒针对该药的耐受。文献报道持续用该药达9个月即可出现特异性的病毒DNA聚合酶区YMDD基序变异，用药1年时耐药发生率约14％，变异株对该药敏感性大大降低，使得该药的应用受到了限制。

中药抗乙肝病毒的研究以抗病毒、保肝护肝、提高免疫力和抗纤维化为主，一直受到国内医学界的重视。经过多年的实践，取得了一定的成果。许多清热解毒药、清热利湿药等研究证明有抗病毒的作用。多种中药有效成分如五味子素、齐墩果酸等在保护肝细胞、改善肝功能、降低转氨酶等方面有显著的作用。猪苓多糖、冬虫夏草等可提高巨噬细胞吞噬功能，促进T淋巴细胞E玫瑰花结形成和转化，激发多种与免疫和抗炎反应的生物活性因子的产生，显著诱导干扰素产生，有利于乙肝病毒的清除。原儿茶酸对于心肌缺血和心肌梗死具有一定的保护作用，而且还有一定的抗乙型肝炎病毒的作用。据对木瓜的脂溶性部分中6种三萜类化台物抗HBV效果进行对比，发现原儿茶酸对于HBeAg的抑制率要高于对HBsAg的抑制率，且其作用机制不同于其他几种化合物和目前广泛使用的核苷类似物。进一步考察发现，原儿茶酸浓度为70μg/mL时对HepG2.2.15细胞中HBVDNA的抑制率高达46.54％。且叶下珠、丹参、五味子等抗HBV中药提取物中均含有原儿茶酸，证明了其用于治疗乙肝的潜在价值。尽管中药制剂在乙肝的辅助治疗、恢复肝功、调整免疫功能以及抗肝纤维化方面都取得了进展甚至于突破，但是在解决乙肝的根本问题，即抗病毒治疗方面尚无重大进展。