[发明专利]手性亚砜类化合物的制备新方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种对映体选择性催化氧化制备富含单一对映体或者光学纯的具有抗消化溃疡活性的手性亚砜类化合物方法。

技术背景

具有2-[[(2-吡啶基)亚甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类化合物I能够抑制H⁺，K⁺-ATP酶(又称为质子泵)的活性，抑制胃酸分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡，及其相关的疾病。

奥美拉唑：R₁＝CH₃，R₂＝OCH₃，R₃＝CH₃，R₄＝R₆＝R₇＝H，R₅＝OCH₃

兰索拉唑：R₁＝H，R₂＝OCH₂CF₃，R₃＝CH₃，R₄＝R₅＝R₆＝R₇＝H

泮托拉唑：R₁＝H，R₂＝OCH₃，R₃＝OCH₃，R₄＝R₆＝R₇＝H，R₅＝OCHF₂

在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的，以上所示对胃酸分泌具有抑制作用的化合物的手性就表现在硫原子上。事实上，这类化合物存在着两种单一对映体，左旋-(-)-体和右旋-(+)-体，即S-构型和R-构型。早期研究表明S-(-)-奥美拉唑具有更好的临床疗效，因此首个上市的手性质子泵抑制剂是S-(-)-奥美拉唑。目前该类化合物的工业化是通过氧化相应的硫醚化合物来实现的，一般氧化方法得到的是外消旋混合物，而采用特殊氧化方法(如加入手性试剂)可获得单一对映体或富含单一对映体形式的产物。

德国专利DE4035455(WO92/08716)和WO94/27988描述了一种将[(吡啶基亚甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，使原外消旋体产生立体差异，再进行分离纯化，然后将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂。WO91/12221描述了将纤维素酶固定在载体硅胶上直接将外消旋体奥美拉唑拆分成单一对映体。

WO96/17076和WO96/17077分别描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或选择性还原砜类化合物来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法。

中国专利ZL98124029.1描述了光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物包结拆分的制备方法；中国专利ZL00113036.6描述了采用包结拆分法制备光学纯兰索拉唑的方法；中国专利ZL03135164.6描述了获得固体光学纯中性的S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑的制备方法；申请号为200510049387的中国专利给出了一种奥美拉唑对映体的模拟移动床色谱分离方法。

中国专利ZL95194956.X(WO96/02535，US5948789)描述了一种在(+)-或(-)-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)存在下，对映选择氧化硫醚成亚砜的方法；并通过此方法合成了(-)-和(+)-奥美拉唑、(-)-和(+)-兰索拉唑、(-)-和(+)-泮托拉唑以及(-)-和(+)-雷贝拉唑。申请号为200380104409.8(WO2004/052881)的中国专利描述了在(+)-或(-)-酒石酸衍生物和烷氧基锆(IV)或烷氧基铪(IV)存在下选择性氧化硫醚合成S-泮托拉唑的方法。

申请号为200610023955(DE102005061720)的中国专利描述了一种使用金属钛和手性二醇配体原位生成含钛催化剂，制备S-(-)-奥美拉唑的方法；申请号为200710010273.4的中国专利描述了一种使用烷氧基钛(IV)或烷氧基锆(IV)和手性氨基醇配体原位生成金属催化剂，制备S-奥美拉唑、S-兰索拉唑、S-泮托拉唑、S-雷贝拉唑和S-泰妥拉唑的方法。