[发明专利]一种吡啶丙炔酸酯的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新的吡啶丙炔酸酯的合成方法。

背景技术：

3-吡啶丙炔酸酯的是较为有用的药物中间体，文献中曾报道了三种合成方法，一种方法是以3-吡啶甲酰氯为原料，与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应，再经过高温重排得到3-吡啶丙炔酸酯(J.of Heterocyclic Chemisrty.1981，519-523)，该路线需要250℃的高温，反应很容易炭化，导致产率不高。另一种方法是从3-乙酰吡啶出发，先合成3-乙酰吡啶丙酮酸乙酯，再烯醇化成三氟甲磺酸酯后，与三苯基氧膦反应消去得到目标产物(US20020169200A1)。第三种方法是以3-碘吡啶为原料，与不同取代基的丙炔酸乙酯在不同钯催化下的偶联反应制得3-吡啶丙炔酸酯(Synthesis，1992，746-748；SynthesisCommunications，2007，1301-1311)。

文献合成路线1：

文献合成路线2：

文献合成路线3：

发明内容：

本发明的目的提供了一种全新吡啶丙炔酸酯合成方法，主要解决现有吡啶丙炔酸酯合成工艺中需要高温的技术问题。本发明缩短现有合成工艺的路线，提高总体收率，降低成本。

本发明的技术方案：

本发明以常规、易得的吡啶甲醛为原料，经维提希(Wittig)反应生成二溴烯烃，再经氯甲酸酯加成消去反应就可以得到吡啶丙炔酸酯。

本发明的具体合成工艺如下：

在制备二溴烯烃的Wittig反应过程中，我们选用常用、易得四溴化碳和三苯基膦形成叶立德，三苯基膦∶四溴化碳∶吡啶甲醛的最佳摩尔比为3∶1.5∶1，用二氯甲烷作溶剂，反应温度为0℃到常温，优选的反应温度为0℃。反应无需进一步纯化即可用于下一步反应。

在形成丙炔酸酯的加成消去反应中，我们选用n-BuLi做碱，n-BuLi与反应底物最佳摩尔比为2∶1，THF为溶剂，氯甲酸酯为亲核试剂，氯甲酸酯与反应底物最佳摩尔比为1.5∶1，在-78℃到常温进行反应。

本发明的有益效果：

本发明反应工艺选择合理，其采用了易得、能规模化生产的原料吡啶甲醛进行Wittig反应后，再经氯甲酸酯加成消去反应就可以得到相应的吡啶丙炔酸酯。其总体收率达到50～60％，且其中间体无需纯化。

具体实施方式：

下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。

实施例1

在0℃将溶有三苯基膦(661.0g，2.52mol)的二氯甲烷溶液(500mL)滴加到含有四溴化碳(413g，1.26mol)的二氯甲烷溶液(1000mL)中，将该混合溶液在0℃继续搅拌1小时。向该反应液中滴加2-吡啶甲醛(90g，0.84mol)，并在0℃继续反应1小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝10∶1)检测表明反应已经完成。将水(500ml)滴加进去。分离出有机相，并用食盐水。无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到棕褐色油状2-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(157g，68.16％)。

在-78℃，向2-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(157g，0.6mol)的缓慢滴加n-BuLi(2.5mol/L，1.255mol)的THF溶液(500mL)。将该反应液在-78℃继续搅拌1小时。缓慢滴加氯甲酸乙酯(94.74g，0.837mol)，滴加完毕继续搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝10∶1)检测表明反应已经完成。向反应体系里滴加饱和的NaHCO₃水溶液到PH＝8。用乙酸乙酯(1000mL)提取三次，有机相用食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥。浓缩粗品经柱层析得到(57g，50.65％)的黄色固体2-吡啶丙炔酸酯。

实施例2