[发明专利]一氧化碳释放分子和肝素在制备治疗脓毒症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一氧化碳释放分子和肝素的新用途，具体的说，涉及一种一氧化碳释放 分子联合超微剂量肝素，早期应用治疗脓毒症时凝血功能障碍的药物。

背景技术

脓毒症是严重创伤、休克及感染后常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、 多器官功能障碍综合征(MODS)，即便在基础与临床医学研究及重症监护手段高度发展 的现代，临床治疗仍然收效甚微，死亡率居高不下。研究表明，严重脓毒症后重要脏器 功能衰竭，特别是多脏器功能衰竭的死亡率很高。多脏器功能衰竭一旦发生，现有治疗 措施很难使之逆转，因此预防或减轻脓毒症早期的脏器损害尤显重要。脓毒症后早期凝 血功能即发生改变，并且全身炎症反应程度密切相关，伤后早期能否有效改善异常的凝 血功能，控制炎症反应，预防SIRS的发生至关重要。

近年研究证实，凝血系统异常在脓毒症发生、发展过程中具有重要作用。脓毒症时， 凝血系统活化，并促进炎症的进一步发展；炎症也可引起凝血系统活化，二者相互影响， 共同促进脓毒症的恶化。抑制凝血系统的活化，则可抑制失控性炎性反应，改善脓毒症患 者的预后。因此，研究凝血系统在脓毒症中的作用，有助于进一步揭示脓毒症复杂的发 病机制，从而为脓毒症的治疗手段及方法提供新的思路。

另外，在脓毒症早期凝血系统即可通过外源性途径活化。血管内皮细胞以及单核细 胞在内毒索(LPS)或炎性介质，如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素(IL)-1b的诱导下可 表达组织因子(tissue factor，TF)。组织因子与活化的VII因子(activated factorVII，FVIIa) 组成复合物，激活X因子(factor X，FX)，导致凝血反应。此外，内皮细胞还可在炎性因 子的诱导下，表达凝血调节蛋白、凝血酶受体、von Willebrand因子(vWF)和生长因子， 以及E选择素、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞 黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule.1，VCAM-1)等，促进白细胞与内皮细胞黏 附，并激活白细胞。研究证实，血小板在凝血酶、花生四烯酸代谢产物、肾上腺素的诱 导下活化，并通过膜表面糖蛋白IIbPIIIa黏附到内皮细胞、血小板、胶原蛋白、纤维蛋 白沉淀物等表面，形成聚集。血小板活化后可分泌凝血因子和酶类、血管活性物质、细 胞因子及其他物质，如V因子、VIII因子、纤维蛋白原、一氧化氮、5-羟色胺、血管内皮 生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及IL-1等，从而促进血小板的凝聚反 应，并促使中性粒细胞及白细胞聚集、活化，加重血管损伤和炎性反应；同时血小板 也可释放前列腺素、组胺等扩血管物质，减轻内皮细胞和组织的损伤。

目前作为抗凝剂对脓毒症的有治疗作用的主要有活化蛋白C、TFPI、抗凝血酶(AT) 等。活化蛋白C(activated protein C，APC)是凝血系统的一个重要调节因子，具有明显的 抗炎作用。APC通过对FX-a和FVIIIa的降解作用，阻止凝血酶原活化，它还能通过抑制 纤溶酶原激活抑制物促进纤维蛋白溶解。并且，APC还可抑制内毒索模型中促炎性细胞 因子的生成。此外，APC的协同作用因子蛋白S上的糖可抑制E-选择素与人白细胞结合， 从而缩短全身炎性反应期，减少患者体内中性粒细胞的活化以及由此对内皮细胞造成的 损害。因此，APC除了具备抗凝血功能外，还具有抗炎作用，是防治严重脓毒症的有效 途径；TFPI能够特异地灭活FVIIa/TF和FX-a，因而选择性抑制组织因子途径对凝血酶原 的激活；抗凝血酶(AT)是丝氨酸蛋白酶抑制剂，对凝血酶、FX-a、FXI-a等均有灭活作 用，在肝素存在条件下这一作用可显著增强。

凝血系统与炎性反应相互促进，都是脓毒症发生、发展的关键因素。但是，单一抑 制凝血过程并不能有效防治脓毒症，只有同时针对抗凝和抗炎环节进行干预，才能在临 床上取得理想的疗效。致力于阐明脓毒症时凝血功能障碍其确切的病理生理机制，寻找 新的、有效的治疗靶点，才有希望逐步解决目前临床脓毒症防治的重重困难。