[发明专利]一种固相合成西曲瑞克的制备方法

权利要求书

1、 一种固相合成西曲瑞克的制备方法，其特征是包括以下步骤：以芴甲氧羰基4-甲苯氢胺树脂作起始原料，按照固相合成的方法，依次连接具有芴甲氧羰基保护的氨基酸，获得保护的十肽树脂，其间依次脱去芴甲氧羰基，用苯并三氮唑-N，N，N′，N′磷酸-四甲基脲六氟酯/1-羟基苯骈三唑或N，N-二异丙基碳化二亚胺/1-羟基苯骈三唑中的一种为缩合剂进行接肽反应，得保护的十肽树脂后，进行乙酰化反应，然后同步进行脱侧链保护基团及切肽，获得醋酸西曲瑞克粗品，将醋酸西曲瑞克粗品溶于乙腈/水溶液中过滤，并经C18或C8色谱柱进行分离纯化，再冷冻干燥，获得醋酸西曲瑞克醋酸盐或醋酸西曲瑞克三氟醋酸盐。

2、 根据权利要求1所述的固相合成西曲瑞克的制备方法，其特征是依次采用芴甲氧羰基保护的氨基酸为：芴甲氧羰基脯氨酸，芴甲氧羰基(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰)精氨酸，芴甲氧羰基亮氨酸，芴甲氧羰基-D-瓜氨酸，芴甲氧羰基(叔丁基)酪氨酸，芴甲氧羰基(叔丁基)丝氨酸，芴甲氧羰基-3-D-吡啶丙氨酸，芴甲氧羰基-4-氯-D-苯丙氨酸。

3、 根据权利要求1所述的固相合成西曲瑞克的制备方法，其特征是脱去芴甲氧羰基使用浓度20％六氢吡啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液。

4、 根据权利要求1所述的固相合成西曲瑞克的制备方法，其特征是接肽反应的反应温度为35-50℃，反应时间为0.5-2小时。

5、 根据权利要求1所述的固相合成西曲瑞克的制备方法，其特征是所述的乙酰化反应，在十肽树脂中加入体积比为1∶2∶2的醋酐、吡啶和二氯甲烷的混合溶液反应2小时。

6、 根据权利要求1所述的固相合成西曲瑞克的制备方法，其特征是所述的切肽为：加入预冷至-10～20℃的切肽试剂，所述的切肽试剂是体积比为87.5/5/5/2.5的三氟醋酸/硫醇/三异丙基硅烷/水或体积比为86.5/1/5/2.5/5的三氟醋酸/苯甲硫醚/对甲酚/硫醇/水，30-50℃切肽反应1.5-3小时，滤出溶剂，加入乙醚沉淀，收集沉淀物，用乙醚洗涤，在室温，置干燥器中，减压干燥2-5小时，获得醋酸西曲瑞克粗品。

7、 根据权利要求1所述的固相合成西曲瑞克的制备方法，其特征是所述的C18或C8柱分离纯化，流动相∶磷酸盐或三氟醋酸盐∶乙腈的体积比为(0.1-100)∶(100-0.1)；检测波长为220nm；用液相色谱仪跟踪收集所需要的流出液，样品峰合并后去盐。