[发明专利]10－去乙酰基－9(R)－氢化－1－去氧紫杉醇类似物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种去氧紫杉醇类似物及其制备方法。特别涉及一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物及其制备方法。

技术背景

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构式为：

它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用谱广，经临床证明紫杉醇是治疗乳腺癌、子宫癌、胰腺癌和结肠癌等多种癌症的特效药物。已于1992年底被美国FDA正式批准为治疗卵巢癌和乳腺癌的新药上市，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但它的天然含量甚微、限制采集、水溶性极低，还存在耐药性、毒副作用等问题，因此紫杉醇及其类似物的新资源研究倍受关注，以含量较高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之一。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物。

本发明的目的之二在于提供该类似物的制备方法。

根据上述原理，本发明采用的技术方案为：

一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：

其中R₁为甲基；R₂为甲基。

一种制备上述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物的方法，其特征在于该方法具有如下反应步骤：

a.将原料1-去氧巴卡亭和水合肼按1∶300～400的摩尔比溶于95％乙醇中，搅拌至反应完全；调节反应体系的pH值为6～7，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物用甲醇和正己烷进行重结晶，得无色透明晶体7，9，10，13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭，即化合物2；

b.将步骤a所得化合物2和2，2-二甲氧基丙烷按1∶2～5的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，再加入催化剂用量蒙脱土K10或CSA(樟脑磺酸)，在30～50℃温度下搅拌至反应完全；除去催化剂及溶剂后，用乙酸乙酯重结晶，得到大量的白色固体9，10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭，即化合物3；

c.将步骤b所得化合物3、紫杉醇侧链4、二甲胺基吡啶和二环己基碳酰亚胺按1∶1～2∶1∶1～3的摩尔比溶于甲苯中，在40-80℃温度下致反应体系中化合物3反应完全；加甲醇终止反应，去除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置，有大量固体析出，经抽滤、滤液浓缩、有机层水洗、无水硫酸镁干燥、去除溶剂后得粗产物，该粗产物经柱层析分离得白色中间体5；所述的紫杉醇侧链4的结构式为：

d.将步骤c所得中间体5溶解于甲醇溶剂中，调节反应体系的pH为3～4，室温水解，TLC跟踪至反应完全。去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，得到白色纯净固体6。

一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：

一种制备上述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将化合物6溶解于甲醇溶剂中，调节反应体系的pH为2～3，50～70℃温度下水解，TLC跟踪至反应完全。去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，得到白色纯净固体10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇7。

本发明的合成路线如下：

其中R₁为甲基；R₂为甲基。

1-去氧巴卡亭VI在云南、福建产的美丽红豆杉中含量较高，本发明方法以1-去氧巴卡亭VI为原料合成1-去氧紫杉醇类似物，本发明所得化合物保留了紫杉烷类的环骨架和必要官能团，因而具有天然紫杉醇的抗肿瘤的生物活性，为解决天然紫杉醇资源短缺问题提供了一条有效途经。1-去氧巴卡亭VI的结构式为：