[发明专利]嘧啶衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，提供了一种嘧啶衍生物及其医药用途，具体地说涉及一种用 于治疗血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑制剂。

背景技术

血管发生(Angiogenesis)是一个从先前已存在的血管上长出新血管的物理过程，它 往往发生于健康机体用于恢复伤口时，如恢复手损伤组织的血流。

过量的血管增生可被一些特定的病理状况所启动，如肿瘤、老年黄斑病变 (Age-related Macular Degeneration，AMD)、风湿性关节炎、银屑病等。因此在这些 状况下，新生的血管往往营养病理组织而破坏正常组织，如在肿瘤中，新生血管可使肿 瘤细胞进入到血循环，从而侵入其他正常组织。

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)，及其受体，如 含激酶插入区受体(Kinase insert Domain-containing Receptor，KDR)一起形成了一 个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞的凋亡，从而抑制 血管的形成(Rubin M.Tuder，Chest，2000；117：281)。因此KDR抑制剂可作为治疗 血管发生相关的疾病的候选药物。

发明内容

本发明首先提供了一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐、 异构体、溶剂化物或前药：

其中X为O、S、或NR_i，其中R_i为H、烷基、烷基羰基、氨基羰基或氨基磺 酰基；

Q₁、Q₂、和Q₃独立地选自N或CR_ii，其中R_ii为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、烷氧基或氨基；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅，独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、卤素、CN、OR_iii、NR_iiiR_iv、C(O)R_iii、C(O)OR_iii、C(O)NR_iiiR_iv、OC(O)R_iii、 OC(O)OR_iii、OC(O)NR_iiiR_iv、NR_iiiC(O)R_iv、NR_iiiC(O)NR_ivR_v或NR_iiiC(O)OR_iv；其中R_iii、 R_iv和R_v独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。

本发明的上述结构式的化合物，具有下列的几种优选方式：

(1)R₁和R₂其中之一为H，另外一个为NR_iiiR_iv，其中R_iii为H，R_iv为芳基(如 苯基或二氢吲哚基)或杂芳基(如吡啶基或吲哚基)，其中芳基或杂芳基无取代或随机 地被1-3个基团所取代，其中所述的基团为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、卤素、-OR、-NRR’、-NRSO₂R’、-NR-C(O)R’、-NR-C(O)NR’R”、 -C(O)NRR’或-S(O)₂NRR’；其中R、R’和R”独立地选自H、烷基、烯基、炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；