[发明专利]格列美脲片的制备方法

说明书

技术领域

本发明属格列美脲片领域，特别是涉及格列美脲片的制备方法。

背景技术

格列美脲片(Glimepiride Tablet)，结构式为是磺酰脲类降血糖药物，由德国Hoechst AG制药公司于80年代研发成功的作为II型糖尿病的治疗药物。作为继甲磺丁脲(D860)格列本脲(优降糖)之后的新一代磺酰脲类降血糖药物，具有高效、长效、剂量小、副作用低等特点。先后在德国、瑞典、丹麦、瑞士等多国批准上市，并于1995年获得美国FDA批准上市。目前已在欧洲和美国广泛用于II型糖尿病的治疗。

格列美脲作为一种新型的磺酰脲类降糖药物，其作用部位与传统磺酰脲类药物不尽相同，主要与胰岛β细胞膜上磺酰脲类受体的65ku亚单位相结合而发挥作用。国外研究发现其具有较强的胰外降糖作用，包括增加胰岛素敏感性及模拟外周胰岛素作用，改善葡萄糖转运子(GLUT-4)的转位/去磷酸化，增加葡萄糖在外周组织的摄取。在所有的磺酰脲类药物中，格列美脲的血浆胰岛素升高与血糖血糖降低比值是最低的。同时，格列美脲是美国FDA批准的第一种可与胰岛素配伍使用的磺酰脲类降糖药药。

格列美脲作用特性以及与其他磺酰脲类药物比较，具体如下：

(1)格列美脲降血糖具有快速、高效、持久的特点

格列美脲与其它磺酰脲类降糖药的不同之处在于：①与胰岛β细胞的结合点不同；②与胰岛β细胞相互作用时间不同，格列美脲与胰岛β细胞膜受体结合和分离的速度分别比格列本脲快2.5～3倍和8～9倍，而其亲和力却低于格列本脲50％～70％；服用格列美脲片每日1次即可24小时控制血糖。因为格列美脲半衰期长，每天只需服药一次，所以患者使用方便，且依从性好。

体内、体外研究发现，格列美脲是胰外作用最强的磺酰脲类药物，其激活糖元合成酶活性是格列本脲的2.5倍，增加脂肪合成作用是格列本脲的4倍。

(2)格列美脲的心血管和低血糖安全性

格列美脲与胰腺特异性非心肌钾通道(K+ATP)结合，不阻碍心肌对缺血预适应的反应。与此相反，格列本脲阻碍心肌钾通道(K+ATP)开放，削弱缺血预适应对心脏的保护机制。格列美脲不会影响心肌缺血预适应，可以明显减少低血糖的发生。在德国进行的一项前瞻性人群研究显示，格列美脲发生低血糖的次数少于格列本脲。

(3)格列美脲可以和胰岛素联合使用

在格列美脲与胰岛素联合用药的研究显示对继发磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，胰岛素加格列美脲组所需胰岛素剂量减少，且能更快使空腹血糖水平降至≤7.8mmol/L，治疗过程中无严重低血糖的发生。与单独胰岛素治疗相比，联合治疗对空腹血糖的起效更快。而且，联合治疗时用较小剂量的胰岛素就可以比单独胰岛素治疗更有效地降低血糖。

另外，临床研究结果表明：格列美脲2mg每日一次给药24小时降血糖作用与格列本脲10.5mg，每日二次给药的降血糖作用几乎相同。格列美脲每日一次给药，使用方便且剂量小，使用较安全以及患者依从性好，在临床应用上是一种具有相当吸应力的选择。每天给予一次格列美脲1～4mg治疗，可进一步降低单纯饮食和运动治疗以及用二甲双胍或/和α糖苷酶抑制剂的II型糖尿病患者的HbA_1C、空腹血糖和餐后2小时血糖，且不增加空腹胰岛素水平，对体重影响较小，对血压、血脂无不良影响。

目前，格列美脲在国内已经相继开发成功，获得新药生产批件的企业估计有约12家，但根据市场反馈的信息和相关资料显示，目前在国内医药市场上真正形成产品规模生产和销售的国内生产企业为数少多，然而市场占有率较高的为德国安万特制药公司的格列美脲片(商品名：亚莫利)，但其零售价较国营或民营企业的产品高出许多。因此，在目前国内医药市场上，无论在销售额，还是在销售量上，格列美脲在口服糖尿病市场上所占比重还相当低。在磺酰脲类降糖药中，格列美脲在疗效与持续时间以及安全性方面均优于其它老产品，由于市场的更新换代本身需要一个较长的过程，因而格列美脲得到市场认可仍需要假以时日。由于糖尿病在中国，特别是城市地区的发病率目前正快速上升。因此，格列美脲的市场潜力仍然十分乐观。法国安万特公司(格列美脲原研制公司)在国外正在研究将格列美脲与胰岛素合用，用于一些重症糖尿病。这也国内格列美脲市场营销的一个亮点。