[发明专利]头孢他啶五水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢他啶五水合物的制备方法。

背景技术

头孢他啶五水合物，化学名为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物。结构式如下：

头孢他啶为第三代头孢菌素类抗生素。用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。由于头孢他啶五水合物有增加头孢他啶的密度和稳定性等优点，所以头孢他啶五水合物为其药用形式。

葛兰素公司在英国专利GB2063871中首次公开了头孢他啶五水合物的制备方法。将头孢他啶盐酸盐溶于水中，用碱(包括碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)调节pH至3.3-4.0后结晶，得到头孢他啶五水合物晶体。

礼莱公司在美国专利US4954624中也公开了一种头孢他啶五水合物的制备方法。先将头孢他啶盐酸盐溶于适量冰水中，氢氧化钠或碳酸钠调节pH至4.0。控制温度10℃以下结晶，养晶2小时后，用酸调节pH至3.6，再在5℃下继续养晶3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。

礼莱公司在美国专利US4659813中又公开了另一种制备头孢他啶五水合物的方法。在5-15℃条件下，用酸将头孢他啶水溶液由pH5.5-6.5调节至pH4.4-4.6，并在结晶过程中不断加入酸控制pH在4.0-4.7之间，最终得到头孢他啶五水合物晶体。

山道士公司在美国专利US4954624中也报道了制备头孢他啶五水合物的方法。头孢他啶盐酸盐溶于适量冰水中，溶液pH值为0.7-0.8，在10℃以下用氢氧化钠调pH至4.0后，结晶。结晶2小时后将pH值调至3.6，再在5℃下结晶3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。

而且Lupin公司在美国专利US5831085也公开了制备头孢他啶五水合物的方法。将头孢他啶盐酸盐溶于水，冷却到15℃，搅拌30分钟。用阴离子交换树脂Amberlite LA-2将溶液pH调节至4.2，0-5℃下搅拌18小时。过滤，依次用冰乙酸乙酯，冰丙酮洗涤，40℃真空干燥，得到头孢他啶五水合物粗粉。5℃下粗粉加入水中，用氢氧化钠调pH至5.8-6.0。加入活性炭，过滤，10℃下用85％甲酸调节滤液pH至4.4，结晶，得到头孢他啶五水合物晶体。

此外，葛兰素公司在英国专利GB2157682中公开了一种头孢他啶的纯化方法。将头孢他啶水溶液的pH调至2.0-5.5，用非功能性大孔树脂吸附头孢他啶，再经过洗脱，分离得到头孢他啶五水合物。

另外，白云山制药公司在中国专利CN200410090879.X中也提出了一种头孢他啶的纯化方法。将含有聚合物杂质的头孢他啶加入水中，加入酸使其溶解；然后调节头孢他啶水溶液pH为1.5-2.5，有沉淀析出；过滤除去沉淀，滤液用碱调pH值至3.5-4.8，控制温度0-40℃，析出结晶得到头孢他啶五水合物。

以上提到的头孢他啶制备和纯化方法中，将头孢他啶的盐或水合物溶于水中，用碱调节pH至4.0以上，直接结晶或用酸回调至pH3.6左右结晶。如果选择直接结晶的方法会出现头孢他啶五水合物纯度低，杂质和聚合物含量高，晶型差的问题，如果选择用酸回调pH值后再结晶的方法，需要额外的准备酸溶液，增加采购成本和操作步骤。

为克服上述缺陷，本发明提供一种新的头孢他啶五水合物的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种成本低廉、操作安全简便、纯度高、收率高、减少污染的制备头孢他啶五水合物的方法，以克服额外加入酸溶液造成的成本高、操作烦琐的问题，以及直接结晶纯度低，杂质和聚合物含量高，晶型差的问题。

本发明提供下列技术方案：

一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：

步骤一、向溶解罐中注入适量注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭脱色30分钟，过滤，滤液待用；

步骤二、向另一个溶解罐中注入适量注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭，脱色30分钟，过滤，滤液转入结晶罐；

步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加碱溶液，调pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；调高pH值的目的是为了完全溶解，减少杂质掺入晶体中。