[发明专利]丹参素衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，具体涉及丹参素衍生物的合成方法及在药学上的应 用。

技术背景

中药在我国历史悠久，已有几千年的历史，其主要优点为毒副作用小，但由 于中药有效成分的合成困难、复合制剂质量的不稳定和中药质量标准不易控制等 原因，很大程度上限制了中药的发展，因此中药有效成分单体的制备以及以天然 活性成份为先导化合物的合成和半合成化学药物及成盐衍生物，即中药现代化， 已成为现代中药研究的主要方向。丹参素是中药丹参中的一种主要有效成分，其 化学名：D-(+)-β-3，4-二羟基苯基乳酸，现有技术研究已有药理实验证明丹参素具 有抑制血小板合成、聚集，抑制TXA₂等收缩血管物质的释放，提高抗氧化酶活 性，减少氧自由基的产生，增加冠脉血流量等药理作用。以丹参素为主要成分的 多种中药复合制剂如复方丹参注射液、复方丹参滴丸等已广泛应用于临床。

目前丹参素的来源主要是从中药丹参中提取，有关研究公开了消旋丹参素的 化学合成方法，如：薛芬等(薜芬，戴华娟，丁丽蓉，上海第一医学院学报，1983， 10(2)，133-136.)以3，4-二羟基苯甲醛为原料，与N-乙酰甘氨酸缩合后水解再 经过Clemmensen还原的方法，合成获得了丹参素的外消旋体。但是，由于丹参 素结构中有两个极易被氧化的酚羟基，不宜利用直接拆分的方法对丹参素外消旋 体进行手性拆分来获得天然的右旋丹参素。因此，迄今为止，尚未见有关于右旋 丹参素及其衍生物的化学合成的报道。

发明内容

本发明的目的是提供结构更稳定的具有较高光学纯度的丹参素衍生物，尤其 是右旋丹参素的衍生物。

本发明的另一目的是提供上述丹参素衍生物的合成方法。

本发明的进一步目的是提供上述丹参素衍生物在制备治疗缺血心肌病的药 物中的用途。

本发明采用手性合成方法(Liu，Y；Sandoval，CA；Yamaguchi，Y，Zhang X， Wang Z，Kato K，Ding K.J.Am.Chem.Soc.2006，128，14212-14213.)，以高收率合 成获得结构稳定的丹参素衍生物，尤其是具有较高光学纯度的右旋丹参素的衍生 物。

本发明提供的丹参素衍生物具有下述的结构：

其中：R是烃基或酰基，所述的烃基是低级烃基，如亚甲基、甲基、乙基、 丙基、异丙基或苄基；所述的酰基是低级酰基，如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。

当：R为酰基时，所述的丹参素衍生物是下述结构式的化合物1～6：

当：R为烃基时，所述的丹参素衍生物是下述结构式的化合物7～14：

本发明提供了上述化合物的合成方法，反应流程如下述：

其中，R可以是低级烃基如甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基等，低级酰 基如丙酰基、苯甲酰基等。

上述步骤1：取原料和无水醋酐、无水醋酸钠、N-乙酰甘氨酸加入反应瓶中， 加热至100℃反应2小时，倒入冷水中(Harington，C.R.；Randall，S.S.Biochem.J. 1931，25，1028-1031.)；或，

原料与无水醋酐和无水醋酸钠首先在室温下反应3小时，再向反应液中加入 N-乙酰甘氨酸，加热至100℃反应2小时，得中间产物；

步骤2：步骤1所得产物在3N盐酸或浓度为9％盐酸中，100℃或加热至回 流反应6小时(Wong，H.Synthesis.1992，793-797)，得中间产物；

步骤3：步骤2所得中间产物与无水醋酐、无水醋酸钠反应，使2-，3’，4’羟 基生成乙酰氧基；

步骤4：步骤3所得产物与重氮甲烷或甲醇反应，生成甲酯，保护羧基中的 活泼氢，得化合物I；

步骤5：化合物I经不对称催化氢化反应得到相应的右旋产物化合物III

步骤6：化合物I经普通催化氢化反应得到消旋产物化合物II。