[发明专利]一种(E)－4－(β－溴乙烯基)苯酚酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体、高分子材料单体合成技术领域，具体涉及一种(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法。

背景技术

β-卤代烯烃及其衍生物是一类非常有用的合成中间体，它可以通过Stille、Suzuki、Heck、Sonogashira、Buchwald等过度金属催化偶联反应形成碳-碳、碳-杂键，从而立体选择性地合成烯烃化合物，因而在医药、农药、天然产物、高分子及功能材料等合成中有着广泛的应用。近些年来，随着金属有机化学的快速发展以及药物研发步伐的加快，β-卤代烯烃特别是β-溴苯乙烯衍生物的用途日益广泛。

立体专一的(E)-β-溴苯乙烯及其衍生物是立体选择性的合成具有取代烯烃的重要的有机合成中间体^[1]，也是重要的合成炔烃的前体^[2]。通过各种有机金属偶联反应，它们还被广泛应用于天然产物和抗菌药物的合成。

经典的(E)-β-溴苯乙烯主要合成方法包括：

(1)以1，1二溴化物为原料

Abbas^[3]等发现，以DMF为溶剂，用Hirao的O，O’-二甲基膦酸酯/三乙胺体系选择性地还原1，1-二溴-2-苯乙烯，在70℃下得到立体专一的(E)-溴苯乙烯，如下式所示：

Abbas合成E-β-溴苯乙烯的方法存在反应时间较长、磷酸酯过量、产率较低等局限性。本发明人^[4]使用微波诱导的方法取得了满意的结果。从1，1-二溴-1-烯出发，使用(C₂H₅O)₂P(O)H/EtONa/EtOH体系，微波照射仅1min，即可获得高产率(90-99％)和选择性(E：94-99.5％)的E-β-溴苯乙烯系列物，如下式所示：

(2)金属-卤素置换反应

Petasis等^[5]以NBS为溴化试剂，在乙氰中将烯基硼酸转化为相应的β-溴苯乙烯。反应在室温下进行，条件更温和，操作也便捷，而且不需要外加碱来完成消除过程，如下图所示：

此方法需要昂贵的金属试剂，因而限制了它的应用。

(3)以芳香醛为原料

该方法以芳香醛及CHX₃(X＝Cl，Br，I)为原料，用有机铬(II)试剂来完成反应。以THF为溶剂，苯甲醛、CrCl₂和CHBr₃在25℃反应1.5h，收率为32％-43％。若用CrCl₂和LiAlH₄的混合物(1.05eq)代替CrCl₂(6eq)在50℃下反应1h，即可得到(E)-β-溴苯乙烯(70％，95/5)，如下式所示：

此方法要用到重金属，对环境不友好且收率不高。

(4)以取代肉桂酸二溴化物为原料

本发明人^[6]首次将微波反应用于该合成途径中，使用三乙胺/N，N-二甲基甲酰胺体系，快速便捷的完成α，β-不饱和羧酸二溴化物的脱羧脱溴，立体选性地生成1-溴-1-烯。微波不仅可以加快反应速度，获得高的立体选择性和收率，更为重要的是，该方法还适用于含邻、对位硝基官能团的芳香族α，β-不饱和芳香羧酸以及脂肪族α，β-不饱和芳香羧酸，如下式所示：

随后的研究中还发现^[7]，改变溶剂和添加物，在AgOAc/AcOH体系中，反式-3-芳基-2，3-二溴丙酸用微波照射，则可以立体选择性的合成E-β-溴苯乙烯系列化合物。产率最高可达96％(E：＞97％)，如下式所示：

(5)Hunsdiecker反应

Jorgensen等^[8]首先报道了肉桂酸系列物在PhIO或PhI(OAc)₂作用下，由NBS提供Br⁺的氧化脱羧卤代反应。该反应以CH₃CN/H₂O为溶剂，在60℃下0.5h即可得到双键构型保留的β-溴苯乙烯系列物。根据苯环上对位取代基的电子效应差异，产率从中等到较高。而Z-肉硅酸的产率和立体选择性比相应的E-异构体要低一些，如下式所示：