[发明专利]一种苯磺酰胺类化合物及其中间体,及其制备方法和应用有效
申请号: | 200810037644.2 | 申请日: | 2008-05-20 |
公开(公告)号: | CN101585815A | 公开(公告)日: | 2009-11-25 |
发明(设计)人: | 张岚;武明星;郭飞虎;施玲丽;汪勇先;尹端沚 | 申请(专利权)人: | 中国科学院上海应用物理研究所 |
主分类号: | C07D251/46 | 分类号: | C07D251/46;A61K51/04;A61K101/02;A61K101/00 |
代理公司: | 上海智信专利代理有限公司 | 代理人: | 薛 琦;朱水平 |
地址: | 201800上*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 苯磺酰胺类 化合物 及其 中间体 制备 方法 应用 | ||
技术领域
本发明涉及一种新化合物及其制备方法和应用,以及其中间体和中间体的制备方法,具体的涉及一种苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用,以及其中间体和中间体的制备方法。
背景技术
正电子发射断层显像(PET)是当代最先进的无创性高品质影像诊断新技术,使人类第一次实现了活体内分子水平的研究(Olivier Couturier,AndreLuxen,et al..Eur J Nucl Med Mol Imaging,2004,31:1182-1206)。PET在肿瘤乏氧检测中的应用依赖于对肿瘤乏氧具有特异性的等正电子发射核素标记的PET分子探针的开发,而PET分子探针的开发则依赖于标记前体的合成。
磺胺类药物临床应用已有几十年的历史,它具有较广的抗菌谱,而且疗效确切、性质稳定、使用简便、价格便宜,又便于长期保存,故目前仍是仅次于抗生素的一大类药物,特别是高效、长效、广谱的新型磺胺和抗菌增效剂合成以后,使磺胺类药物的临床应用有了新的广阔前途。2004年Garaj第一次报道了碳酸酐酶IX的抑制剂,它的ki是0.12nmol/L,并且有很好的选择性(Vladimir Garaj,Luca,Puccetti,et.al.Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters,2004,14:5427-5433)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的可用作PET分子影像探针的标记前体的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用,以及其中间体和中间体的制备方法。
本发明的化合物如式5所示,化学名称为4-{4,6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基]-1,3,5-三嗪-2-亚胺基}苯磺酰胺。本发明中,Ts为对甲基苯磺酰基。
本发明进一步涉及如式5所示的苯磺酰胺类化合物的制备方法,其包括下列步骤:在有机溶剂中,在无机碱的作用下,将如式4所示的化合物与对甲基苯磺酰氯反应即可得如式5所示的化合物。
其中,所述的有机溶剂及其用量、无机碱及其用量及反应温度和时间条件为有机合成领域中酯化反应的常规条件,优选条件如下:无机碱较佳的为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种;所述的如式4所示的化合物与碱、对甲苯磺酰氯的摩尔比较佳的为1∶2∶2~1∶6∶6;有机溶剂较佳的为吡啶;溶剂与如式4所示的化合物的体积质量比较佳的为8ml/g~16ml/g;反应的温度较佳的为10~30℃;所述的反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止,一般为8~10小时。
本发明还涉及一种如式4所示的中间体化合物。
本发明进一步涉及如式4所示化合物的制备方法,其包括下列步骤:在无机强碱的作用下,将如式3所示化合物与乙二醇进行反应,即可得如式4所示的化合物。
其中,所述的反应较佳的以乙二醇既作反应物又作溶剂,乙二醇与如式3所示的化合物的体积质量比较佳的为10ml/g~15ml/g;所述的无机强碱较佳的为氢氧化钠和/或氢氧化钾;所述的如式3所示的化合物与无机强碱的摩尔比较佳的为1∶1.8~1∶2.5;所述的反应的温度较佳的为70~90℃;所述的反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止,一般为4-6小时。
本发明中,所述的如式3所示的化合物可由文献方法制得:(参考文献为:Garaj V,puccetti L,Fasolis G,et al.Carbonic anhydrase inhibitors:synthesisand Inhibition of cytosoljc/tumor.associated carbonic anhydrase isozymes I,II,and IX with sulfonamides incorporating 1,2,4-trazine moieties[J].Bioorg MedChem Lett,2004,14(21):5427-5433)
本发明还涉及如式5所示的化合物作为PET分子影像探针的标记前体,在制备PET分子影像探针中的应用。
本发明所用试剂和化合物除特殊说明外均市售可得。
本发明如式5所示的化合物的最佳总合成路线,如下所示:
本发明的积极进步效果在于:
(1)本发明的苯磺酰胺类化合物的制备方法的原料简单易得,制备方法简单,无高温、高压或敏感试剂的特殊要求。
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