[发明专利]一种制备(3R,5R)－3,5－二羟基－7－邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法

权利要求书

1、一种制备(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法，其特征是：

第一步，(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，先计量3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛∶1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯∶手性催化剂＝1∶(2～2.5)∶(0.1～0.2)倍摩尔量；然后在手性催化剂中加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛，再滴加1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯，室温反应过夜，用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物用对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)或三氟醋酸处理，柱层析纯化得到(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯；

第二步，(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，

先计量(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯∶手性控制剂∶还原剂＝1∶(1.0～2.5)∶(1.0～2.5)倍摩尔量；然后在N₂保护下，将(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯溶于四氢呋喃中，加入手性控制剂，室温反应一个小时，冷却至-78℃，加入还原剂硼氢化钠；再慢慢滴加相当于手性控制剂25～35倍质量的甲醇，保持-78℃搅拌3～5h；再慢慢滴加相当于手性控制剂35～55倍质量的醋酸-甲醇(体积比1∶1)溶液，有气体放出，滴完搅拌10～15分钟，将反应液倾入到1～3倍原溶液体积的饱和氯化铵溶液中，冰浴冷却，慢慢加入相当于手性控制剂40～50倍质量的过氧化氢溶液(质量百分浓度为30％)，恢复至室温，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相依次用饱和NaHCO₃溶液，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩，残留物用柱层析纯化，得到目标化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯；上述手性控制剂是三乙基硼或甲氧基二乙基硼烷。

2.根据权利要求1所述的一种制备(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法，其特征是：手性催化剂的制备是先计量Ti(OPr-i)₄∶(S)-BINOL∶LiCl＝1.0∶1.1∶(0.5～1.0)倍摩尔量，在氮气氛下，将Ti(OPr-i)₄逐滴加入到(S)-BINOL的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌20-30分钟，再加入LiCl，室温下搅拌20～30分钟，得到手性催化剂。