[发明专利]一种萘维太定的钠盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及萘维太定的钠盐的制造方法。

背景技术

萘维太定钠(pravastatin sodium)是他汀类药物中的一种，其化学名为 {1S-[1α(βs^*，δs^*)，2α，6α，8β(R^*)，8aα]}-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟-2-甲基 -8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐，它和洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他 汀、氟伐他汀及其衍生物和类似物都是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原 酶抑制剂，被用在治疗高胆固醇血症或动脉粥样硬化症方面。

萘维太定钠的结构式

萘维太定钠从两个方面发挥其降脂作用：首先通过可逆性抑制HMG-CoA 还原酶的活性，阻断肝内胆固醇的生物合成，使细胞内胆固醇的量有一定程度 的降低，刺激细胞表面的LDL受体代偿性增加，从而加强了由受体介导的LDL 的分解代谢及血液中LDL的清除；其次通过抑制LDL的前体VLDL在肝脏中 的合成而抑制LDL的生成。萘维太定钠以其水溶性的活性形式给药，在胆固醇 生物合成中对肝脏具有较其它他汀药物更高的可逆性和选择性。由于肝脏是合 成胆固醇的主要场所，萘维太定的这一特性保证了其在肝细胞中发挥最强的抑 制HMG-CoA还原酶的作用，而在脑及其它腺体分布极少。由于萘维太定钠 具有出众的低毒性和高效的降脂作用，疗效显著，耐受性好，被公认为该类药 物中最有发展前途的一种。

现有技术中，萘维太定钠一般是在有机溶剂中通过结晶化的方法来制造 的。为了能使萘维太定钠从饱和溶解状态进入到过饱和状态以析出萘维太定 钠，常规的方法是利用温差来使之达到过饱和，这时就势必用到高温溶解然后 降温析出的方法，否则常温下溶解使浓度太低会导致降温后母液中的损失太大 而无法产业化；或者是通过常温溶解，然后升温真空浓缩，得到含高浓度萘维 太定钠的溶液，再通过降温方式使萘维太定钠析出。后者也要通过升温，且多 了真空浓缩的步骤，对设备设施的要求很高。

现有技术中无论哪种方法都存在极大的弊端，如有机溶剂的使用量非常 大，不利于安全、对资源的损耗大而且对环境的影响很大。另一方面，都需要 对溶剂进行升温以利于萘维太定钠的溶解，然后再降温以结晶出萘维太定钠， 其中升温会使有机溶剂大量挥发，极易发生爆炸等严重后果，对设备和生产环 境的要求极高，且对操作人员的健康不利；而且萘维太定钠在高温情况下不稳 定，高温会促使萘维太定钠降解成其它结构类似物。降温又必然增加额外的冷 却设备，增加了投入和运行能耗。

因此，在萘维太定钠的工业生产时，本领域迫切需要开发一种有机溶剂使 用量少、在常温下可以实施的、对设备设施要求低的安全、简单、高效的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种新的萘维太定的钠盐的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种萘维太定的钠盐的制备方法，所述的方法 包括以下步骤：

(1)在含有萘维太定的有机溶液中添加阳离子为钠离子的无机碱或有机碱至 pH＞7，得到萘维太定钠；所述的含有萘维太定的有机溶液由萘维太定和第一溶剂 组成，所述的第一溶剂选自下组的一种或多种：甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸 异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸 正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯。

在另一优选例中，所述的制备方法在常温下进行。

在另一优选例中，所述的有机溶液中萘维太定的浓度为1-300g/L。

在另一优选例中，所述的有机溶液中萘维太定的浓度为30-120g/L。

在另一优选例中，所述的阳离子为钠离子的无机碱或有机碱是溶液，由阳离子 为钠离子的无机碱或有机碱和第二溶剂组成，所述的第二溶剂选自C1-4脂肪醇或 其组合；所述的C1-4脂肪醇优选自甲醇、乙醇、或其组合。

在另一优选例中，所述的阳离子为钠离子的无机碱或有机碱选自氢氧化钠、或 C1-4脂肪醇钠；所述的C1-4脂肪醇钠优选自甲醇钠、乙醇钠、或其组合。

在另一优选例中，在步骤(1)前还可以包括步骤：

(1′)将萘维太定和第一溶剂混合得到含有萘维太定的有机溶液。