[发明专利]硫氧还蛋白-2在制备肝纤维化诊断制剂中的用途

说明书

技术领域

本发明属生物技术领域，涉及硫氧还蛋白-2在制药中的新用途，具体涉及硫氧还蛋白-2在制备肝纤维化诊断制剂中的用途

背景技术

据有关统计，全世界约有3.5亿乙肝病毒携带者，我国的乙型肝炎病毒慢性携带者约有1.25亿，每年至少有一百万患者死于乙肝病毒感染导致的慢性肝病，包括肝硬化和肝癌，目前尚缺乏有效的治疗手段。

有研究认为，肝纤维化是慢性乙肝病毒感染的中间过程，是肝脏对慢性肝损伤的一系列修复反应，如不加以治疗，将有可能发展为肝硬化甚至肝癌。研究表明在肝纤维化过程中，肝脏各类实质和非实质细胞发生明显的结构和功能变化，激活星状细胞合成大量的细胞外基质蛋白(ECM)并导致肝脏纤维化。

肝纤维化的诊断对于病情的判断及指导临床治疗均有重要的指导意义。目前，临床所采用的诊断方法主要包括三大类，即病理学、影像学及血清学诊断。

肝穿活检是诊断肝纤维化的金标准。通过对病人肝脏组织的染色将肝纤维化的程度分为S1-S4四期；将炎症活动程度分为G1-G4四级。据有关统计显示，肝穿活检具有损伤性，会引起约40％病人不适，引起0.5％病人发生并发症。取得的组织量较少时诊断误差较大，主观判断性较强，难以用于临床的动态观察和预后判断。因此，发展可靠、简单、非创伤性检验方法诊断肝纤维化显得尤为需要。

影像学检查是诊断肝纤维化的非创伤性手段之一。其中超声检查因其经济、方便、无创，成为临床上最常用的检查手段。超声诊断肝硬变，特别是失代偿期肝硬变的临床价值已得到基本肯定。彩色多普勒超声的应用为无创性评价血流动力学提供了新的手段。但是在肝纤维化早期，肝脏的形态学和血流动力学改变不明显，超声对早期肝纤维化的诊断意义存在有局限性。

实验室血液学检查是最具应用前景的非创伤性检测手段。主要的指标分为以下五类。①反映ECM成份合成增多的指标，如III型前胶原(procollagen III，PC III)、III型前胶原氨基端肽(type III procollagen aminopeptide，PIIIP)、IV型胶原(collagen IV，CIV)、层粘蛋白(laminin，LN)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)及纤维连接蛋白(fibronectin，FN)等；②反映ECM合成酶改变的指标，如单胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO)及脯氨酰羟化酶(prolyhydroxylase，PH)；③反映ECM降解的指标，如脯氨酸肽酶(prolidase，PLD)、脯氨酸(praline，Pro)、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)及其组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)等；④参与肝纤维化过程的细胞因子，如转化生长因子β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等；⑤其他血液学指标，如PGA指数、AST/ALT等。目前，这些血液学标志物，对于检测早期肝纤维化的敏感度都不高；并且尚未发现单个的标志物可以有效地用于肝纤维化病程的监控。

在血液学指标中，以第一类反映ECM成份合成增多的指标研究最多、最深入，实验室技术也较成熟，临床应用最广。但这些标志物仅能大体反映肝纤维化程度，对纤维化分期无直接指导意义。它们受肝纤维化外多种因素影响，尤其受慢性肝炎活动度的影响。临床流行病学研究了这些标志物对肝纤维化分期的意义以及与慢性肝炎活动度的关系，发现各项纤维化指标的增高与纤维化的严重程度相关，但相关系数都不高；同时，随着炎症程度的加重，各项纤维化指标也有明显升高。

迄今，尚没有一个非创伤性指标可以准确地诊断肝纤维化。因此联合多个血液学指标，共同评价肝纤维化程度以提高临床诊断的准确率成为肝纤维化非创伤性诊断的研究热点。但多数的联合非创伤性研究大多是根据研究者的经验或者是文献报道事先确定联合的指标，然后计算联合指标诊断的灵敏度和特异度，这样确定的指标不够全面。与此同时，在多数的研究中所研究的指标仍不能将四期肝纤维化区分开来。