[发明专利]可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类医药技术领域的衍生物，具体是一类可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物。

背景技术

目前临床上应用的许多抗肿瘤药物都是天然产物或来源于天然产物，如喜树碱、长春碱、长春新碱等。紫草素类化合物是自然界中广泛存在的一类天然产物，有很多研究显示该类化合物有着显著的抗肿瘤活性，但至今为止还没有此类化合物被作为抗肿瘤药物应用于临床，这主要是因为此类化合物的毒性和水溶性较差而限制了它们的应用。紫草素的毒性可能来源于两个方面：(1)萘醌在生物还原剂的作用下使侧链羟基离去而产生的烷基化作用导致广泛的细胞毒性。(2)萘茜结构与金属离子的络合作用，导致生物体的离子失衡引起的毒副作用。因此若能采用适当的方法改善其毒性并增加水溶性，将为成功开发能够在临床上使用的紫草素类抗肿瘤药物打下良好的基础。肟的极性较强，在化合物中引入极性强的基团将会极大的改善化合物的亲水性。

经对现有技术文献的检索发现，对紫草素类化合物进行结构改造主要是对其侧链上羟基酯化进行的修饰，如：中国专利，公开号：CN1420111，名称：一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，又如中国专利，公开号：CN1112363，名称：制备5，8-二氢萘醌衍生物的方法，新的5，8-二氢萘醌衍生物和它们作为抗癌药的用途，该两项技术未记载将侧链羟基氧化成羰基然后在紫草素结构引入肟的内容。

发明内容

本发明针对现有技术存在的不足，提供一类可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物，并测定了其抗肿瘤活性，通过对紫草素进行结构修饰和改造，得到毒性降低和水溶性增强的抗肿瘤化合物。

本发明是通过以下技术方案实现的，所述的可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物，即6-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物，具有如下的结构通式：

R为烷基，芳烷基。

更具体，R为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，正戊基，3-甲基-2-丁烯基，正己基，苯甲基，肉桂基。

本发明上述紫草酮肟衍生物是以1，4，5，8-四甲氧基萘甲醛为原料，经与异戊烯溴化锌反应，引入紫草素六碳侧链，再对侧链羟基进行氧化得羰基化合物，然后与盐酸羟胺反应，再将生成的肟用不同的卤代烷醚化，得2-取代-1，4，5，8-四甲氧基萘，最后经硝酸铈胺(CAN)氧化脱甲基得目标化合物。运用以上方法合成了共计11个目标化合物，目标化合物的结构见表1。

表1紫草酮肟衍生物的结构(波谱数据见实施例)

实验测定了不同浓度下部分化合物对人肺癌细胞A549和人白血病细胞HL-60的生长抑制作用，结果列于表2和表3中。实验结果表明所有被测的紫草酮肟衍生物在实验的浓度范围内均具有一定的肿瘤细胞抑制作用。

表2紫草酮肟衍生物对A549人肺癌细胞生长的抑制率(％)

表3紫草酮肟衍生物对HL-60人白血病细胞生长的抑制率(％)

本发明将紫草素的侧链醇羟基氧化成酮并制成肟醚，一方面，羰基肟的引入将原来紫草素结构中侧链的羟基掩蔽；另一方面，肟的极性较强，能改善化合物的亲水性。另外，萘茜母核羟基的甲基化可以掩蔽与金属离子络合而导致的毒副作用。本发明药理实验结果显示所合成的化合物均具有一定的抑制肿瘤细胞生长的作用，与母体化合物紫草素相比，可能使其广泛的细胞毒作用降低，水溶性得到改善。

附图说明

图1为本发明化合物合成线路图

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

如图1所示，本发明所述紫草酮肟衍生物是以1，4，5，8-四甲氧基萘甲醛1为原料，经与异戊烯溴化锌反应，引入紫草素六碳侧链，再对侧链羟基进行氧化得羰基化合物3，然后与盐酸羟胺反应，再将生成的肟4用不同的卤代烷醚化，得2-取代-1，4，5，8-四甲氧基萘5-14，最后经硝酸铈胺(CAN)氧化脱甲基得目标化合物15-24。

实施例1

2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2

氮气保护下，活化锌粉(5g，0.077mol)置于干燥的四氢呋喃(100ml)中，滴加溴代异戊烯(4ml，0.035mol)，反应液室温搅拌1小时，滤去锌粉备用。