[发明专利]精氨酸双保护制备工艺

说明书

技术领域

本发明精氨酸双保护制备工艺，属医药化工技术领域。具体涉及一种精氨酸(以下简称Fmoc-Arg(pbf)-OH)的制备方法。

背景技术

现有制备Fmoc-Arg(pbf)-OH双保护氨基酸的方法，如：由许云生、葛邦轮等人发明的制备专利方法(申请号：200410018114.5)，该专利提出由2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰氯与N^α-苄氧羰基L-精氨酸在HMPA的非水溶剂体系中以吡啶作为缚酸剂进行缩合反应得到N^α-苄氧羰基-N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，以10％钯-炭催化剂催化氢解，得到N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，再与N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺进行相转移催化反应得到目的产物Fmoc-Arg(pbf)-OH。华东师范大学胡巧斐在其论文《几种氨基酸双保护的工艺研究》中，由N^α-苄氧羰基L-精氨酸引入2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基团时采用加入相转移催化剂四乙基溴化胺(TEBA)而得到N^α-苄氧羰基-N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，以10％钯-炭催化剂50℃条件下通氢过夜，滤去催化剂，减压除去溶剂，得到N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，再与N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺进行反应得到目的产物Fmoc-Arg(pbf)-OH。上述两种制备方法在脱除α-氨基保护基苄氧羰基时都使用了催化剂钯-炭及氢解过程，一方面钯-炭催化剂价格昂贵，造成生产成本高，另一方面催化氢解等操作步骤繁琐，不利工业化实施。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术中上述缺点，提供一种精氨酸双保护新的制备方法，达到降低生产成本，简化操作步骤，满足工业化生产需要。

为实现上述目的，本发明是这样实施的：一种精氨酸双保护制备工艺，其反应式为：

其中：

步骤一中，将精氨酸或其盐溶解在溶剂中，冷却至-50℃～50℃，加入叔丁氧羰基保护基团，反应后得到物质I：N^α-叔丁氧羰基-精氨酸或N^α-叔丁氧羰基-精氨酸盐；

步骤二中，将物质I溶解在溶剂中，冷却至-15～15℃，用5％～25％氢氧化钠溶液调节pH值5～13，另外，将2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基保护基团加入到溶剂中，然后加入前述的氢氧化钠溶液，反应后得到物质II：N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸；

三、将N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸溶解在酸性溶液中，在-20～20℃下反应1～15小时，脱除叔丁氧羰基保护基团，反应后得到N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸；

四、将N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸溶解在溶剂中，冰浴条件下加入芴甲氧羰基保护基团，反应后得到目的产品N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)-N^α-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸。

在上述方案基础上，所述的精氨酸及其盐为L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、L-精氨酸盐酸盐、D-精氨酸盐酸盐、DL-精氨酸盐酸盐、L-精氨酸硫酸盐、D-精氨酸硫酸盐和DL-精氨酸硫酸盐之中的一种。

在上述第二步骤中，所述的溶剂为二氧六环、二氧六环-水、丙酮、丙酮-水、四氢呋喃和四氢呋喃-水中的一种或几种的混合。5、根据权利要求2所述的一种N^G-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)-N^α-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，其特征在于：所述的2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基保护基团为2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基。