[发明专利]2’－(2,6－二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域的化合物及其制备方法，具体涉及一种2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制备方法。

背景技术

无环核苷酸类化合物是具有广泛生理活性的一类成分，近年来一些无环核苷酸化合物被成功开发为具有良好临床效果的药物，如西多福韦、阿德福韦和泰诺福韦等。2002年9月，阿德福韦酯被FDA批准在美国上市，用于慢性乙型肝炎的治疗。阿德福韦(PMEA)作为阿德福韦酯的体内代谢物，不仅能有效抑制乙肝病毒(HBV)，还对简单疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、细胞巨化病毒(CMV)、EB病毒、人疱疹病毒(HHV)等DNA病毒有很好的抑制作用，对人、猿和猫科艾滋病毒等RNA逆转录病毒亦有抑制作用。

Erik De Clercq和Antonin Holy等人在研究中发现阿德福韦的类似物---2’-(2，6-二氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸(PMEDAP)的抗病毒谱更为广泛，包括逆转录病毒、各种疱疹病毒、乙肝病毒等，且抗病毒活性多数强于PMEA；此外，PMEDAP具有显著的细胞毒性，在抗肿瘤方面亦有良好的开发前景。

经对现有技术的文献检索发现，至今国内外文献报道的PMEDAP衍生物的研究局限于嘌呤环2位和6位修饰的衍生物【专利号WO09904774】和不同的膦酸酯前药【专利号EP481214】，均未涉及2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的合成及生物活性研究。基于上述原因，2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物具有潜在的开发价值。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制备方法。本发明关键步骤以嘌呤环8位的溴代化合物作为反应中间体，溴被羟基、巯基、环丙氨基等基团所取代后，可得到一系列衍生物。此方法合成路线短，操作简便，收率高，且同样适用于嘌呤环2、6位氨基上的氢被甲基、乙基、环丙基等取代的化合物。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物，为以下结构化合物的一种：

R1＝NH₂，NHCH₃，N(CH₃)₂，NHC₂H₅，N(C₂H₅)₂，CH₃NC₂H₅，

R2＝NH₂，NHCH₃，N(CH₃)₂，NHC₂H₅，N(C₂H₅)₂，CH₃NC₂H₅，

R3＝OH，OCH₃，OC₂H₅，SH，SCH₃，SC₂H₅，NH₂，NHCH₃，N(CH₃)₂，

NHC₂H₅，N(C₂H₅)₂，CH₃NC₂H₅，

X＝O，S，NH

上述化学结构中，I为(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸的衍生物，II为(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸的衍生物；其中取代基R1与R2相同或者不同；X为O或S或NH中的任一种。

本发明涉及的上述2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物制备方法，具体包括如下步骤：

①以2-氯乙醇、多聚甲醛为原料，在氯化氢气体作用下，合成2-氯甲氧基氯乙烷，再与亚磷酸三酯合成侧链2-氯乙氧甲膦酸二酯；

②制备2，6-二(取代)氨基嘌呤或2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤；