[发明专利](+)－生物素及其衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及如式I所示的(+)-生物素及其衍生物的合成方法。

背景技术

(+)-生物素(I，a＝4)，又名维生素H或辅酶R，属于水溶性B族维生素，广泛应用于医药、饲料、生物技术等行业。(+)-生物素的合成最早由美国专利2489235、2489238描述，采用双苄生物素(II，a＝4，R为-CO₂H)在48％氢溴酸中回流脱苄得到(+)-生物素。后来的美国专利4877882、欧洲专利2732270、英国专利3740416等均描述了类似的脱苄方法制备(+)-生物素。但此法存在的缺点在于(+)-生物素的收率只有30～40％，有30％左右的产物为单苄生物素，另外30％左右的产物为开环产物(2S，3S，4S，-5-(3，4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸，这些副产物均需经过繁琐的再处理才能转化为所需的(+)-生物素，从而造成操作繁琐，成本高昂。美国专利4537973、日本专利45077和欧洲专利36030描述了以甲磺酸代替48％氢溴酸进行脱苄的方法，但此法反应条件要求高，副反应多，产物分离困难。中国专利02111173.1描述了在48％氢溴酸和有机溶剂的混合体系中回流完全脱苄、开环，再用双光气或三光气关环得到(+)-生物素的方法，此法收率达90％左右，但存在双光气或三光气用量大，反应时间长等缺点。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便的高收率，高纯度的(+)-生物素及其衍生物(I)的工业化合成方法。

本发明将双苄生物素及其衍生物II在酸(脱苄/开环试剂)作用下在有机溶剂中脱苄、开环，再在活性碳催化下在无机碱溶液和有机溶剂中关环，一锅反应得(+)-生物素及其衍生物I，收率＞90％。其合成路线如下：

式中R为-CO₂H，-CO₂R¹，-CN，R¹为C₁～C₆烷基，C₃～C₆环烷基，C₂～C₆烯基，芳基或取代芳基，苄基或取代苄基。

本发明中，脱苄/开环所用试剂为各种强酸，如：氢溴酸，氢碘酸，盐酸，高氯酸等，脱苄/开环反应所用的有机溶剂是各种芳香烃类，如二取代苯，三取代苯，硝基苯，或其中几种的混和物，脱苄/开环反应中，化合物II与酸的物料比为1∶4～15(w/v)，反应温度是120～150℃，反应时间是4～60h。

本发明中，关环过程中的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲酯碳酸酯(三光气)，化合物II与环化试剂的摩尔比为1∶1.1～8。关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物II与催化剂的摩尔比为1～2∶1。关环过程中所使用的无机碱溶液为5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所使用的有机溶剂是四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚，甲苯或二甲苯等。关环反应温度为5～50℃，反应时间为3～12小时反应即可完成。

本发明反应条件温和，操作简便，总收率高，适合工业化生产。

具体实施方式

下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。