[发明专利]手性1,4－二氢－4－(3－硝基苯基)－3, 5－吡啶二羧酸酯及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新手性化合物及其制备方法和应用，具体是手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯及其制备方法和应用。

背景技术

1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂是20世纪60年代后期研究开发的一类新药，具有L亚型钙离子通道特殊选择性，是目前临床上特异性最高、作用最强，应用最广泛的一类钙拮抗剂，据统计，全世界共上市1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂已30多种。阿雷地平(Aranidipine)是日本Taiho公司于1996年上市的1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂，它的结构新颖，在侧链含有羰基，能立体选择性地抑制钙通道，与受体结合和解离的速度较慢，降压效果显著持久，是一种强效长效钙通道抑制剂。

根据1，4-二氢吡啶钙拮抗剂的构效关系，在药物酯基侧链中引入大基团可以延迟代谢，以化合物Aranidipine为模型，对其结构进行改造，在药物酯基侧链引入取代的苯环或萘环，通过苯环或萘环的脂溶性和大的取代基团的空间位阻，影响药物与受体的结合，从而改变药物的代谢学性质，延迟代谢，化合物在作用时间、生物利用度和选择性方面具有一定的改善。

当1，4-二氢吡啶化合物为不对称时，它的异构体的活性差异很大，一般不管旋光方向如何，都是S-型对映体常有较强的活性，如，阿雷地平的优对映体是S-阿雷地平，起主要的药理作用。

基于基础研究的发现和历史上重大药害事件的教训，1992年美国食品药品监督管理局(FDA)发布了手性药物指导原则，要求药物发展商在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显的药效和毒理作用差异时，必须以光学纯的药品上市。

光学活性1，4-二氢吡啶的合成方法有化学拆分法，酶拆分，以及手性合成等方法。其中，酶在酸碱性较强的条件下，稳定性较差，重复利用性差，与底物和反应物分离困难等，阻碍了酶法在实际生产中的应用。不对称合成以手性辅助剂为原料，价钱昂贵、反应中使用的量多，因而成本较高。化学拆分法是非常重要的一种方法，因为1，4-二氢吡啶环上1位氮碱性弱，不能形成稳定的盐，因此，对于侧链不含有碱基的化合物不能直接用结晶法拆分。

发明内容

本发明的目的在于提供一类手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。本发明的目的还在于提供所述手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制备方法。

本发明的目的还在于提供所述1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯在制药中的应用。

本发明的手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯具有如下化学结构式和立体结构式：

其中，R选自：C₁～C₄烷基；Ar＝苯环，取代苯环，萘环，取代萘环。

手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯其特征在于式I绝对构型为S；式II绝对构型为R。

手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)以辛可尼或辛可尼定在适宜溶剂中进行拆分得到光学活性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶单羧酸(III)。

(2)光学活性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶单羧酸与α-卤代芳基乙酮(IV)在碱存在下于极性非质子溶剂中，适宜的温度反应过夜。

(3)反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残留液静置析晶或柱层析分离得手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯；

手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水、丙酮、苯、取代苯、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。

手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三丁胺、哌啶和吡啶中的一种或几种。手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中极性非质子溶剂为四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。手性1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中适宜的温度为-20℃～150℃。