[发明专利]7－苯乙酰胺－3－氯甲基－4－头孢烷酸对甲氧苄酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明是涉及一种头孢菌素类抗生素中间体7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)的合成方法，属药物生产技术领域。

背景技术

由下式所代表的头孢中间体是已知的合成多种头孢菌素的重要化合物，主要应用于制备7-位不同侧链，3-位不同取代甲基的头孢菌素类药物的合成原料。

用GCLE生产半合成头孢菌素类药物，例如：头孢克肟，头孢唑啉，头孢孟多，头孢他定，头孢替尼，头孢吡肟，头孢匹罗等，具有收率高，工艺简单，成本低等优点，因此大有替代7-ACA之势。

GCLE的合成主要是以青霉素为原料，按两种方法合成：(1)扩环后卤代法；(2)扩环前氯代法。国内外文献对(1)法的研究报道较多，对(2)法的研究鲜见报道。GCLE的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本仍较高，且质量欠佳。因此研究和开发工艺简单，低成本，高质量，并适合于大规模工业化生产的合成技术，已成为当务之急。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：解决上述现有技术存在的问题，而提供一种更适宜于大规模工业化生产、产品质量更高的7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)的合成方法。

本发明的技术方案是：以青霉素G钾盐为起始原料，首先与对甲氧基氯苄作用，制得对甲氧基苄酯；再用过氧乙酸氧化，制得青霉素亚砜酯；青霉素亚砜酯先与2-巯基苯并噻唑作用，再和苯亚磺酸作用，得到开环产物；开环产物和氯气作用，得到氯化产物；氯化产物在氨气作用下关环，得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)。它包括以下步骤：

(1)、将青霉素G钾盐和对甲氧基氯苄置于有机溶剂和水的混合溶剂中，所用的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，溶解并发生酯化反应，酯化反应在-10℃～100℃间进行，得到酯化产物(II)。

(2)、酯化产物(II)溶解于有机溶剂中，所用的有机溶剂为乙醇、甲醇、甲苯、二甲苯、DMF和DMAC中一种或几种的混合物，溶解并用过氧乙酸氧化，得到氧化产物(III)。所用的过氧乙酸浓度为8％～40％。

(3)、氧化产物(III)溶解于有机溶剂中，所用的有机溶剂为乙醇、甲醇、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、DMF和DMAC中一种或几种的混合物，溶解并加入2-巯基苯并噻唑，然后加入苯亚磺酸，得到开环产物(IV)。所用的苯亚磺酸浓度为10％～50％。

(4)、开环产物(IV)溶解于有机溶剂中，所用的有机溶剂为四氯化碳、二氧六环、乙醇、甲醇、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、DMF和DMAC中一种或几种的混合物，溶解并通入氯气，得到氯代中间体，蒸除溶剂，然后加入DMF或DMAC溶解，然后滴加饱和了氨气的DMF溶液，得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)。

本发明合成路线见附图1。

从青霉素钾盐制备青霉素亚砜酯，酯化和氧化反应可采用不同的反应次序，由于青霉素酯的稳定性较青霉素酸强，故以先酯化后氧化为好，在本发明中，就采取先进行步骤(1)的酯化，再进行步骤(2)的氧化。

在本发明步骤(1)中，青霉素G钾盐和对甲氧基氯苄发生酯化反应后，采用适当的有机溶剂萃取是必要的，一方面可以除去没有反应完全的青霉素G钾盐和生成的无机盐，另一方面也能除去步骤(1)中所用的有机溶剂，并且所用的有机溶剂，可以通过精馏的方法进行回收再利用。

对于酯化产物(II)可以用30％-35％的H₂O₂作氧化剂；也可用无机氧化剂及有机过氧化物进行氧化，如二氧化锰，高碘酸钠，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等氧化而制得相应的青霉素亚砜羧酸酯。在本发明中，在步骤(2)中，采用过氧乙酸氧化的方法，操作方便且转化完全。

已经报道的方法中，常用的开环试剂是NBS、NCS和N-卤代试剂，本发明采用2-巯基苯并噻唑开环，然后转化为苯亚磺酸中间体。

本发明采用直接通入氯气进行氯化，不仅使得反应的收率较高，且反应的操作和控制非常方便。

本发明与现有技术相比，具有合成路线短、成本低廉、产品收率高、产品质量稳定以及操作方便，便于工业化生产的优点。

附图说明：

图1为本发明(GCLE)的合成路线图

图2为本发明实施例1产品(GCLE)高压液相色谱图

图3为本发明实施例2产品(GCLE)高压液相色谱图