[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的环五肽

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种从海洋生物海藻中提取的具有抗肿瘤活性的环五肽。

背景技术

环肽作为肽类化合物中最有特点的一类，由于其相对稳定的构象，因而在作用受体的选择性和体内代谢的稳定性方面都强于线性肽类化合物，环肽在抗真菌和杀灭肿瘤细胞等很多方面都表现出天然的优势。

以往专利中环肽多来源于陆地动物、植物、微生物，资源有限，种类单一，如CN99815515.2、CN02114663.2等。海洋生物以其物种的多样性及其代谢产物的化学结构的多样性等优势，已成为生物活性物质的巨大宝库。海洋生物不同于陆地生物，海洋生物中蕴藏着大量结构新颖、化学性质特殊、生物活性极强的物质。海洋生物所含的肽类化合物，特别是环肽类化合物，在抗肿瘤、抗病毒、抗菌以及酶抑制剂活性方面现实了巨大的潜力。

自1980年美国学者Chris Ireland等人(Ireland，C.；Scheuer，P.J.，J.Am.Chem.Soc.，1980，102，5688-5691)报道从海鞘中分离得到第一个具有抗肿瘤活性的环肽Ulithiacyclamide以来，从1980年到1996年底，从海洋生物中分离并鉴定了许多具有独特结构及生理活性的先导化合物，如从海兔Dolabella auricularia中分离得到的Dolastatin 3、Dolastatin 13和Dolastatin 10对白血病细胞具有抑制作用，具很强的抗肿瘤生物活性；从海绵Geodia sp.中分离得到的环肽GeodiamolideA和Geodiamolide B，他们对L-1210细胞毒活性很强，分别为0.032ug/ml和0.0026ug/ml；从加利福尼亚海域及加勒比海中群体海鞘Trididemnum sp.中分离出的3种环肽Didemnin A～C，它们都具有体内和体外抗病毒和抗肿瘤活性，其中Didemnin B的活性最强，对乳腺癌、卵巢癌具明显的抑制活性，同时，它还有明显的免疫抑制活性，体内活性较环孢霉素A强1000倍，并且DideminB已能够进行人工全合成，最有望成为新型抗肿瘤新药(刘云国，李八方等，中国海洋药物杂志，2006，24(3)，51-57.)。

海藻是海生资源的一大家族，全世界约有三万余种，我国海域辽阔，海藻资源尤为丰富，而且海藻能产生多种多样的化合物，如甾醇、萜类、脂肪族化合物等，这些化合物大多具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒等多种多样的生理活性，因此从绿藻、红藻等藻类中提取环肽化合物，利用前景广阔。本发明的环五肽是首次从海洋生物海藻丝状乳节藻(Galaxaura filamentosa)中分离得到。丝状乳节藻属红藻门乳节藻属，国内外对于乳节藻属的研究报道很少，目前尚未见有从乳节藻中提取环肽的报道。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种提取于丝状乳节藻中的新的具有抗肿瘤活性的环五肽。

本发明的另一个目的在于提供上述环五肽在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的环五肽是环(亮氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰-亮氨酰-N-甲基亮氨酰)【英文缩写表达式为cyclo-(Leu-N-Me-Leu-Leu-Leu-N-Me-Leu)，其中：Leu为亮氨酸，Me为甲基】，为白色针状晶体，分子式为C32H59N5O₅，[M+H]⁺m/z：594.4，mp：208～210℃，[α]D25=-130]]>(C＝0.1，MeOH)，¹H和¹³C的核磁共振如表1所示，并通过二维核磁共振谱(TOCSY、DQCOSY、HMQC和NOESY)，确定了该环五肽所有碳原子和氢原子的归属以及该环五肽的化学结构，其结构式如式(I)所示。

表1环五肽(I)的¹H和¹³C的核磁共振数据

注：1.该核磁共振数据是采用600MHz的核磁共振测定，样品溶解于氘代二氯甲烷。

2.表1中的各侧基的划分如式(II)所示。