[发明专利]手性磺胺类有机小分子催化剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类手性磺胺有机小分子催化剂、其合成方法以及在不对称共轭加成反应中的应用，属于不对称合成、催化反应、有机合成领域。

技术背景

有机小分子催化是继金属催化和生物催化之后又一种有效的催化方法。有机小分子催化可以避免使用价格昂贵、毒性较大的金属，不需要无水无氧条件，操作简单易行。该类催化剂可以应用于多种类型的催化反应，底物范围宽，对映选择性高。因此有机小分子催化既避免了金属催化的毒性问题，又克服了生物催化底物范围窄的缺点，具有很高的应用前景。

在酶和有机小分子催化的反应中，普遍通过氢键作用加速反应的进行和控制反应的立体选择性。手性脲和硫脲是近年来发展的两类最重要的氢键给体有机小分子催化剂，Jacobsen研究小组设计合成了多种手性脲和硫脲小分子催化剂用于Strecker反应、nitro-Mannich反应、Michael反应及醛的硅氰化反应等多种不对称催化反应中(J.Am.Chem.Soc.1998，120，4901；Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，1279；Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，466；J.Am.Chem.Soc.2006，128，7170；Adv，Synth.Catal.2006，348，826)，获得了很高的对映选择性和优秀的化学收率。Corey和Grogan应用二环胍类有机小分子催化剂作为双氢给体，催化Strecker反应(OrgLett.1999，1，157)。手性Amidinium和内酰胺类有机小分子催化剂可以作为双氢键给体催化Diels-Alder反应(Org.Lett.2000，2，179)和光诱导环加成反应(Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5849)。尽管如此，手性双氢键给体类催化剂的种类还是非常有限制的，发展新结构的双氢键给体手性有机小分子催化剂和扩展应用的反应类型是今后重要的研究方向。

本发明应用磺胺基团作为新的双氢键给体，通过引入恰当的手性结构，制备了具有良好催化性能的手性磺胺类有机小分子催化剂，在醛、酮与硝基烯烃的共轭加成反应中获得了高度的对映选择性和较好的化学收率，反应产物能够应用于手性药物和天然产物的合成中。

发明概述

本发明提供式(I)所示的手性磺胺类有机小分子催化剂：

式(I)

其中R¹为苯基、萘基、N-甲基-氨基甲酰基；R²为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基。

本发明还提供上述式(I)所示手性磺胺类有机小分子催化剂的合成方法。该合成方法包括如下步骤：

如式(III)所示的胺与邻苯二酚磺酸酯在有机碱及DMF存在下，反应2-72小时得到式(II)的化合物，式(II)的化合物与手性胺在溶剂中回流2-4小时得到式(I)的手性磺胺类小分子催化剂，

式(II)    式(III)

其中R¹为苯基、萘基、N-申基-氨基甲酰基；R²为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基。

本发明进一步提供上述式(I)所示手性磺胺类有机小分子催化剂在醛、酮与硝基烯烃的不对称共轭加成反应中的应用。

发明详述

本文所用术语有如下定义：

“手性”表示该化合物或取代基具有与其镜像不能重叠的性质，并且是以其中一种对映异构体纯的或者过量的形式存在。

式(I)所示的手性磺胺类有机小分子催化剂可按如下的流程制备：

(1)如式(III)所示的胺与邻苯二酚磺酸酯在有机碱及DMF存在下，反应2-72小时得到式(II)的化合物，式(II)的化合物与手性胺在溶剂中回流2-4小时得到式(I)的手性磺胺类小分子催化剂，

式(II)    式(III)

其中R¹为苯基、萘基、N-甲基-氨基甲酰基；R²为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基。

(2)式(II)的化合物与等当量的手性环己二胺在溶剂中反应2-4小时，得到式(I)的手性磺胺类有机小分子催化剂，

式(I)

其中R¹为苯基、萘基、N-甲基-氨基甲酰基；R²为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基。

步骤(1)中有机碱可为三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP、DCU、咪唑、吗啡啉、吡啶、哌啶等，优选为三乙胺；