[发明专利]化合物ABT－263的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种Bcl-2和Bcl-xl抑制剂化合物ABT-263的合成方法。

技术背景

化合物ABT-263(如下结构式所示)是Bcl-2家族蛋白拮抗剂，能够有效诱导肿瘤细胞凋亡。bc1-2家族蛋白在许多肿瘤细胞中高水平表达，能抑制肿瘤细胞凋亡，进而对肿瘤的形成、发展和药物耐药性起重要作用。临床前研究显示ABT-263能够杀死一定的肿瘤细胞，如非小细胞肺癌细胞，并增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。ABT-263已经进入I期临床研究，适应症包括淋巴瘤、慢性淋巴性白血病和一些实体肿瘤。

关于该化合物的结构目前只有美国专利申请US2007027135(Benzoylaminoarylsulfonamide as apoptosis promoters and their preparation，pharmaceuticaicompositions and use in the treatment of cancers)涉及到，从结构上看该化合物主要涉及三个片段的合成，片段1已经有美国专利申请US2005272744(Preparation ofN-sulfonylcarboximidamides for use as apoptosis promoters.)报道，我们采用不同的起始原料和合成路线，缩短了反应步骤，提高了产率；片段2中US2007027135对其类似物合成中采用光催化下用试剂三氟甲基碘制备，由于三氟甲基碘为气体，操作相对困难，而且光催化需要特殊的设备，氧化过程中使用重金属，带来的环境污染，该专利并没有报道合成的产率，有可能收率很低，所有这些缺点，使得该方法很难大量制备该化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种ABT-263的合成方法，该方法使得三废减少，简化合成步骤，收率提高，合成工艺操作简单，易于控制。

为实现本发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种化合物ABT-263的合成方法，主要包括以下步骤：

(1)合成化合物12

(a)将多聚甲醛，4，4-二甲基环己酮和4-哌嗪基苯甲酸叔丁酯，加入有机溶剂中，滴加浓盐酸调pH值到3，回流2-4小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到化合物10，所述有机溶剂是叔丁醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇，或异丁醇等，其中，化合物10的结构式为

(b)制备4-氯溴苯格氏试剂，化合物10溶于四氢呋喃，-20--40℃逐滴加入到格式试剂中，逐渐升至室温，反应3-5小时，加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物11，其中，化合物11的结构式为

(c)化合物11在6N盐酸中回流3-6小时，用碱中和，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，过柱，得到化合物12；所述碱为碳酸氢钠，碳酸钠或氢氧化钠；

(2)化合物12，EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)和化合物13溶于二氯甲烷，室温反应24小时，二氯甲烷稀释后，用饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，过柱得到化合物ABT-263，其中，化合物13的结构式为

优选地，所述化合物13的合成方法包括以下步骤：

(d)化合物7与氯磺酸在85-100度反应24小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，得到化合物8；该化合物8在0℃与25-28％的氨水在二氧六环中反应5分钟，加盐酸中和，出现白色沉淀，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，和沉淀合并，得化合物9，其中，化合物7、8和9的结构式分别为

(e)将化合物5与化合物9和碱溶于DMSO(二甲基亚砜)中，室温搅拌12-18小时，加入乙酸乙酯稀释，用稀盐酸洗，水洗，饱和氯化钠洗，有机相干燥浓缩，过柱得化合物13，

其中，化合物5结构式为所述碱为二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，或氢氧化钾。

优选的，所述化合物7的合成包括以下步骤：

(f)2-硝基苯二硫与三氟醋酸钾在有机溶剂中混合后，在180度反应后，待放出二氧化碳后，升温至230度，收集蒸馏出的油状物，残余的部分减压蒸馏，将两部分馏分合并；将合并的馏分加到高碘酸和三氧化铬的乙腈溶液中，室温反应24小时，旋干有机相，用还原剂将过量的氧化剂除去，待溶液变为澄清的蓝色溶液后，乙酸乙酯萃取浓缩，干燥，过柱得化合物6；所述有机溶剂为DMSO或环丁砜；所述氧化剂为高碘酸或三氧化铬；所述还原剂为氯化亚锡、亚硫酸钠，或亚硫酸氢钠；其中，化合物6的结构式为