[发明专利]格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药类，具体涉及治疗II型糖尿病药物格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸及制备方法。

背景技术

糖尿病在全世界已被认为是继肿瘤、心脑血管疾病后的第三大危害人类健康的″杀手″。目前，全世界已确诊的糖尿病的患者约为1.5亿，据预测到2025年将达3.0亿。据统计，世界上糖尿病的发病率为3％～5％，50岁以上的人平均发病率为10％。有关资料显示，我国有3000多万糖尿病患者，每年新增150～200万患者，而其中II型糖尿病患者占90％以上。据世界卫生组织最新统计，全世界有糖尿病患者1.25亿，平均每分钟就有6人因患糖尿病死亡，糖尿病造成的死亡，已居当今世界死亡原因的第5位。

格列吡嗪是一种第二代磺酰脲类抗糖尿病，英文名称为Glipizide，化学名为5-甲基-N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺；分子式C₂₁H₂₇N₅O₄S；分子量：445.54；为白色或类白色结晶粉末，无臭，几乎无味；在丙酮、三氯甲烷或二氧六环中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶，在稀氢氧化钠溶液中易溶；mp 203-208℃，UV225nm；化学结构式如下：

格列吡嗪能促进胰岛素的分泌，可抑制细胞膜上ATP-敏感的钾通道，抑制钾外流，造成细胞的去极化，导致钙通道开放，钙离子由细胞外进入细胞内，使胰岛素分泌增加；通过抑制磷酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，细胞内结合钙分解成游离钙的作用加强，胰岛素分泌增加；还可以加强外周组织对葡萄糖 的摄取和利用，使肝脏对胰岛素的反应增加，减少肝糖生成；促进脂肪细胞内葡萄糖的转运，增加脂肪合成；增强内骼肌糖原合成酶的活性，使肌糖原合成增加；降低血小板聚集和黏附，调节血脂，有利于防止动脉粥样硬化和微血管硬化。格列吡嗪用药后体内无明显蓄积，较少引起低血溏，降糖效果明显。另外，它还具有降低血清胆固醇和甘油三酯，提高高密度脂蛋白，增加血纤维蛋白溶解活性的特点，在降血脂的同时还能改善和减少糖尿病人的并发症。

海藻酸及其衍生物为亲水性胶态多聚糖，是由β-(1，4)D-甘露糖醛酸(M)和α-(1，4)L-古罗糖醛酸(G)组成的线形高分子化合物，其分子中含有自由的羧基和羟基，能与多价金属离子反应形成难溶性凝胶，如海藻酸钙凝胶，由于凝胶中同时存在海藻酸钠、海藻酸及海藻酸钙3种分子结构的相互交错连接，由于结合力的不均衡，产生较大的空隙，可容纳大量的水分。通过调节海藻酸钠的浓度、钙离子浓度和水含量，使生成的难溶性凝胶具有溶胀pH敏感性，可作为口服药物缓(控)释制剂载体。

现有的格列吡嗪普通制剂在胃中崩解，对胃的刺激性较大，会引起恶心、呕吐、厌食、腹泻等不良反应，同时容易被胃酸破坏，使得疗效降低；而一般的肠溶制剂虽然疗效明显优于普通制剂，但处方工艺相对复杂繁琐。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备过程简单、显著降低制剂在胃液的释放度，进而降低副作用的格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸。

本发明的另一个目的在于提供一种制备上述格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸的方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：按比例10∶1到1∶10(w/w)称取格列吡嗪和海藻酸钠，混合均匀，加入蒸馏水，搅拌，充分混匀，使得海藻酸钠的浓度在0.5％～5.0％(w/w)之间；或将相应比例的格列吡嗪加入海藻酸钠蒸馏水溶液中(浓度在0.5％～5.0％(w/w)之间)，搅拌，充分混匀。将上述混合液在搅拌条件下逐滴滴入0.005～1mol/L的氯化钙溶液中(氯化钙溶液的体积应为格列吡嗪混合液的1至100倍)，反应1分钟至72小时后，将形成的格列吡嗪钙凝胶微丸过滤取出，蒸馏水冲洗干净，烘干，既得格列吡嗪钙凝胶微丸。