[发明专利]一种环孢菌素A眼用乳剂制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品及其制备领域，尤其是一种环孢菌素A的眼用乳剂制剂和复合乳剂制剂及其制备方法。

背景技术

环孢菌素A是一种具有免疫抑制活性的非极性环状低聚肽，主要用于自身免疫性疾病和器官抑制的抗排异治疗。环孢素可以选择性抑制免疫活性细胞，尤其是T淋巴细胞。具有抑制淋巴因子、γ-干扰素的产生、白介素-2、T细胞生长因子的释放的作用；如美国专利US4,839,342所述；环孢菌素在治疗患有免疫调节性原因的干性角膜结膜炎(KCS或干眼病)患者的这一病症有效。环孢素A是环孢素一组环状地聚肽类的主要成分，一般说来市售的环孢菌素可能含有多个环孢素的混合成分，他们全部具有11个氨基酸残基组成的环状肽结构，总分子量1200；应该说明环孢素一词，用以指明本发明组合物种的环孢素组分，但是这个特定的称呼是用来包括环孢素组的各个成员以及多个环孢素的混合物的总称。总之，环孢素的活性是作为免疫抑制剂在临床试用，并有增强或者恢复泪腺功能作用。

环孢素A作为一种局部免疫调节剂应用于眼部，抑制泪腺内T淋巴细胞的活性，从而增强或恢复泪腺功能(PCT专利申请WO8901772)。另外，将环孢菌素A制成眼用制剂，可避免其全身给药后引起的毒副作用。遗憾的是环孢素在水中溶解度极低，几乎不溶于水。至今，市售的环孢菌素A制剂多为含乙醇的油溶性制剂，而且多为口服制剂；为了提高环孢菌素A在水中的溶解度，注射制剂中需添加表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油)增溶，静脉注射给药时容易引起安全性问题；如果以注射用水稀释，导致药物析出，不适合作静脉注射用途。此外，油溶液中环孢菌素A容易发生构型变化，在油质制剂中常呈现物理不稳定性，如结晶析出(美国专利USP5474979)，从而严重影响其制剂质量的稳定及其疗效。

环孢素A油制剂不适合临床直接应用于眼部疾病的治疗，将环孢菌素A的含油制剂直接滴入眼部，会对眼部产生刺激作用并引起眼视觉模糊和粘稠不适感，还会加重某些眼表面疾病，例如干眼病。此外，眼制剂内添加过多表面活性剂也被认为是不合适的，例如：聚氧乙烯蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油由环氧乙烷和蓖麻油反应制得)不适于眼用用途。

另外，中药菊花其性味甘、苦、微寒，入肺、肝经，能疏风除热、清肝明目、解毒；金银花则具有抑菌、抗病毒、解热、抗炎、止血、抗氧化、免疫调节等作用。菊花和金银花有效成份的提取方法已经成熟。

目前，国外报道的用于眼部给药的环孢菌素A制剂主要为水溶性乳剂(US243279)，已有商品上市，ALLEGAN公司开发成功，该普通乳剂解决了长期放置药物稳定性问题，进行了工业化生产，通过了各期临床试验；该专利使用蓖麻油为油相溶剂，Tween80(即聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)为增溶剂乳化剂，基本解决了眼部舒适度和刺激性药物组合的问题。证明了乳液作为眼用溶液剂性的可行性。

申请号为20510024644.5的中国专利“一种环孢菌素A眼用乳剂剂及其制备方法”公开了一种由环孢素A、油相、乳化剂、增粘剂、甘油、抑菌剂、氢氧化钠、纯化水配制，经剪切-高压均质工艺制备而成的环孢菌素A眼用乳剂剂。该制备方法是剪切-高压均质工艺，工艺要求比较高，无附加效果。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种新的环孢菌素A眼用乳剂制剂及其制备方法，包括增加效果，提高应用的舒适性等。

本发明的技术方案是：环孢菌素A眼用乳剂制剂，以100ml乳剂制剂中的含量计，其组分为环孢素A：0.05～0.5％；纤维素增稠剂(羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等)：0.3～2％；菊花或/与金银花提取液：0.3～6％；油相：0.25～7.0％；增溶剂乳化剂：0.1～5.0％；甘油：1～4％；pH调节剂：适量；余量是纯化水，以上比例是重量比。该纯化水可以是注射用水。可以同时添加菊花和金银花提取液：添加达到0.3～6％，两种提取液可以大到等量或不等量。

所述增溶剂乳化剂是Tween80，即聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。油相是高级脂肪酸甘油酯。高级脂肪酸甘油酯与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的重量比为0.2～40。高级脂肪酸甘油酯是大豆油，芝麻油，棉籽油，橄榄油，花生油，核桃油，葵花籽油或玉米油。环孢素A与油相重量比为0.05～5.0。环孢素A与羟丙基甲基纤维素重量比为0.05-2.0。pH调节剂是氢氧化钠。