[发明专利]人源性脂联素球状片段用于治疗糖尿病缺血性心脏病药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及应用细胞因子治疗心血管疾病领域，更具体地说，涉及人源性脂联素球状片段(globular domain of adiponectin，gAd)在治疗糖尿病缺血性心脏病药物的应用。

背景技术

心血管疾病，尤其是缺血性心脏病是导致糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病患者血液内的高糖、高脂状态可致血管损伤诱发缺血性心脏病的发生，另外，近期的研究表明，它还可直接损害心肌细胞。因此糖尿病患者不仅缺血性心脏病的发病率高于普通患者，而且心肌的易损性明显增加。心肌梗死发生后，在通过溶栓或介入手术开通血管的过程中，常由于自由基的产生、离子分布的异常等，造成心肌损伤进一步加重，即所谓的缺血/再灌注损伤。而糖尿病患者本身的心肌易损性增加会使其发生更广泛的心肌梗死和更严重的心力衰竭。因此如何减轻这缺血/再灌注过程对心肌梗死患者，尤其是糖尿病心肌梗死患者的损伤对于患者的预后非常重要。

脂联素是一种由脂肪细胞分泌并释放入血液循环而发挥作用的细胞因子，它由22个胶原重复序列的柄和高度保守的gAd组成，正常人血浆中脂联素含量丰富，是一种与机体代谢密切相关的激素，具有降血糖、降血脂、胰岛素增敏等作用。近年的研究发现，它与动脉粥样硬化以及由此引发的缺血性心脏病之间也有一定关联。临床观察表明，血浆中脂联素水平与心肌梗死的发病危险性明显呈负相关，而糖尿病患者血浆中脂联素的水平会显著降低，另外，还发现脂联素具有直接的抗细胞凋亡的作用。这些结果提示脂联素可能具有直接的心脏保护作用，糖尿病患者发生心肌缺血时心肌易损性增加的原因可能与其脂联素水平降低有关，导致糖尿病心肌梗死患者在进行血运重建治疗时发生更严重的缺血/再灌注损伤。而给这类患者补充外源性脂联素可能成为一种心肌保护的治疗手段。

虽然目前临床上可以通过溶栓或介入的方法恢复糖尿病心肌梗死患者缺血心肌的血供，但尚没有一种针对减轻缺血/再灌注损伤的药物应用于临床，使得糖尿病患者在发生心肌梗死后即使开通血管，预后也明显差于普通心肌梗死患者。因此，急需开发一类效果可靠、副反应较少、应用简单的药物填补这一领域的空白。

发明内容

本发明的目的在于，提供脂联素球状片段用于治疗糖尿病缺血性心脏病药物的应用，特别是对糖尿病患者在发生心肌梗死后接受血管再通治疗时，通过外源性给药，以减轻糖尿病患者缺血心肌损伤。

申请人研究表明，与全长的脂联素相比，其水解以后的脂联素球状片段有着更强的生物学活性，而且给药后反应迅速，生物利用度好，有着更好的临床应用前景。

申请人在研究中发现：

1.给予脂联素基因敲除(ADN^-/-)小鼠(模拟糖尿病患者体内脂联素水平低下的状态)gAd治疗，可明显减小其缺血/再灌注时的梗死范围，改善心功能。

2.给予ADN^-/-小鼠gAd治疗可减少缺血/再灌注诱导的心肌细胞凋亡。

3.给予ADN^-/-小鼠gAd治疗可抑制缺血/再灌注诱导的过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)的产生，从而抑制氧化/硝化应激对心肌的损害。

附图说明

图1是给予ADN^-/-小鼠gAd腹腔注射，可以明显减小其缺血/再灌注时梗死范围的直方图。其中A图表示对不同处理组的心肌组织伊文思蓝/TCC双染，并进行统计分析的结果；B图表示gAd减小心梗范围的剂量依赖性。图中，^*P＜0.05，^**P＜0.01vs.WT；^##P＜0.01vs.ADN^-/-；§P＜0.05，§§P＜0.01vs.1μg/g gAd。

图2是给予ADN^-/-小鼠gAd腹腔注射，可以明显改善其缺血/再灌注时心功能的直方图。图中，^*P＜0.05，^**P＜0.01vs.WT；^##P＜0.01vs.ADN^-/-。