[发明专利]微波辐射无溶剂合成金鸡纳生物碱衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种相转移催化剂催化下微波辐射合成金鸡纳生物碱衍生物的方法，这些金鸡纳生物碱衍生物可广泛地用于多种不对称催化反应。

背景技术

手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性识别。一切动植物以及人体对药物都具有精确的手性识别能力。手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不同。L-多巴是治疗帕金森病的良药，但D-多巴却有严重的毒副作用。(S)-萘普生的药效是(R)-异构体的35倍。所以，怎样获得手性化合物就成为化学家面临的严峻挑战。虽然通过经典的外消旋体拆分和手性源合成能够获得光学纯化合物，但七十年代发展起来的催化不对称合成却是获得手性化合物最经济和最科学的方法。

金鸡纳生物碱及其衍生物作为有机手性催化剂或手性配体，广泛的应用于多种不对称反应。例如：不对称双羟化反应(AD)、不对称氨羟化反应(AA)催化希夫碱的烷基化反应、Adol反应、Darzens反应、Baylis-Hillmann反应、Michael反应、Mannich反应、羰基化合物的氰基化反应、aza-Henry反应和环加成反应中都表现出优秀的催化性能。因此研究、建立金鸡纳生物碱衍生物的简便的合成方法具有十分重要的意义。

不对称双羟化反应(AD)和不对称氨羟化反应(AA)是诺贝尔化学奖得主Shapless建立的两个重要反应。

AD反应和AA反应可用下式表示：

这两种反应的产物手性邻二醇和手性β-氨基醇是重要的合成药物和手性天然产物的中间体，而原料烯烃又是价廉易得的潜手性功能基原料。不对称催化合成的关键就是手性配体的设计与合成。迄今，这两种反应的最好的配体的结构分别用A、B、C和D表示，它们均为金鸡纳生物碱衍生物。

ALK^*＝奎宁、二氢奎宁、奎尼定、二氢奎尼定、辛可宁、辛可尼定。

它们的合成过程中，通常使用缚酸剂：K₂CO₃、Na₂CO₃、KOH和NaH。使用的溶剂为：有毒的甲苯，或者在高沸点的DMF。尽管使用NaH作缚酸剂反应条件温和，但是，众所周知，NaH在空气中极易水解燃烧，商品的NaH均用酯类包裹保护，使用时用无水乙醚洗去包层，再称量，准确定量困难。同时，在湿度大的地区操作时极易燃烧。乙醚的使用在工业生产中也具有一定危险。中国发明专利(ZL200510043141.2)公开了一种新的缚酸剂CaH₂，一定程度上解决了上述问题，但仍然使用有机溶剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种不使用任何有机溶剂，符合绿色化学要求的合成手性金鸡纳生物碱衍生物的方法，克服现有技术的不足。

本发明技术内容如下：

本发明金鸡纳生物碱衍生物的合成方法是在相转移催化剂存在下微波辐射无溶剂合金鸡纳生物碱衍生物成。具体地说可以将1，4-二氯-2，3二氮杂萘、3，6-二氯哒嗪、4，6-二氯嘧啶、2，5-二苯基-4，6-二氯嘧啶或苯二甲酸与奎宁、二氢奎宁、奎尼定、二氢奎尼定、辛可宁或辛可尼定按摩尔比为1∶3～3∶1反应；所述苯二甲酸为邻苯二甲酸、间苯二甲酸或对苯二甲酸；所述相转移催化剂为四丁基卤化铵、三辛基甲基卤化铵、三丙基甲基卤化铵、三丁基甲基卤化铵、三壬基甲基卤化铵、苯基三甲基卤化铵、苄基三甲基卤化铵、苄基三乙基卤化铵、苄基三丙基卤化铵或苄基三丁基卤化铵，所述相转移催化剂取代卤化铵盐为氟、氯或溴盐；微波辐射合成条件为功率为300～900W，反应时间为5～60分钟。

合成得到的代表性金鸡纳生物碱衍生物具有以下结构：

ALK^*＝奎宁、二氢奎宁、奎尼定、二氢奎尼定、辛可宁、辛可尼定。

本发明的优点：

1、操作简便、不需回流、使用安全；

2、反应速度快、反应条件温和，后处理简便；

3、不使用有毒的甲苯和高沸点的DMF等任何有机溶剂，符合绿色化学大趋势。

4、可以通过控制反应时间、功率等因素高产率地获得单取代物或双取代物，反应时间较短得到单取代物，加大功率、延长反应时间可获得双取代物，得到的产品纯度高。

具体实施方式

发明人给出以下具体的实施例，对本发明作进一步的详细描述，合成了配体1～9，其结构如下所示，但不限于这些实施例，也就是是说，使用该法可合成多种奎宁、奎尼定、辛可宁、辛可尼定衍生物。