[发明专利]免疫受体调节剂偶联体前体和偶联体及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种免疫受体调节剂偶联体前体和偶联体，及其制备方法，和在免疫调节中的应用。

背景技术

免疫激动剂和免疫抗原(如疫苗，免疫多肽，免疫蛋白，免疫多糖，免疫多聚核苷及酸，灭活的细胞和灭活的微生物等)的联合应用或者偶联，往往产生提高的免疫效应(World Chin J Digestol 2005 September 15；13(17)：2078-2081 & Vaccine，Volume 23，Issue45，1 November 2005，Pages 5263-5270).本发明合成了一系列免疫受体调节剂偶联体前体，以及它们和免疫抗原的偶联体。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列免疫受体调节剂偶联体前体和偶联体，以提高它们的免疫效应。

本发明的另一目的在于提供上述免疫受体调节剂偶联体前体和偶联体在药物上的应用。

本发明是有关一系列免疫受体调节剂偶联体前体及其偶联体，其化学结构通式为[I]：

通式[I]中：

X¹代表O，S，Se或NRR

R代表氢，各种直链的或支链的烷基，卤代烷基，烷氧基烷基.环烷基，杂环烷基，酰氧基烷基，芳基或杂芳基.

R¹代表氢，各种直链的或支链的，取代的和未取代的烷基，烷氧基烷基，各种取代的羰基(包括醛基，酯基，酰胺基等)，硝基，腈基，卤素；

当R²代表各种生物配体(包括疫苗，免疫多肽，免疫蛋白，免疫多糖，免疫多聚核苷及酸，灭活的细胞和灭活的微生物等)的情况下，

X²代表如下所示的化学基团：

其中n＝1---12

当R²代表H原子时，X²代表如下所示的化学基团：

其中n＝1---12

以OVA为例的蛋白的偶联体25，26，27，28的结构式代表如下：

在通式[I]中，当X²代表单键时，R²代表氢原子.或者当X²代表次甲基(-CH₂-)时，R²代表如下化学基团：

其中n＝0----10；R³代表卤素或者磺酰氧基和各种酰氧基；代表性化合物19，20，21，23的结构式如下所示：

以偶联前体化合物5，8，11为例的合成路线(Scheme 1)如下所示：

以偶联前体化合物13和17为例的合成路线(Scheme 2)如下所示：

以化合19，20，21，23，24为例的合成路线(Scheme 3)如下所示：

本发明的有益效果为：通过免疫受体调节剂偶联体前体及其偶联体，使其用于抗病毒，抗流感和禽流感以及各种急慢性病毒性疾病和其它疾病如抗微生物和抗肿瘤等的免疫调节，具有较好的效果。

本发明的制备方法，具有工艺简单，成品收率高的优点。

附图说明：

图1偶联物25和非偶联物6的的IFN-γ诱导对比

图2偶联物25和非偶联物6的IL-12诱导对比

具体实施方式：

化合物3的合成：

将化合物1(403mg，1mmol)和300mL TEA的10mL DMF溶液中，加入110mg的氯甲酸乙酯.混合物搅拌反应3小时，真空蒸馏除去DMF，残余物中加入100mL乙酸乙酯，用水洗一次，盐水洗一次.有机层分离出，无水硫酸钠干燥.减压蒸馏除去乙酸乙酯，得化合物2，可直接用于化合物3的合成.将得到的化合物2溶于100mL的无水乙醇，加入1毫升的活性镍(R-Ni)，通入氢气至40psi(约2.8大气压)，密封氢化12小时.过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱液：二氯甲烷-甲醇10∶1)，得化合物3(311mg，65％).ESIMS：m/z 480.3(MH⁺).

化合物5的合成：