[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种化合物5，6-二甲呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物的药物中的任意一种的协同组合，它们具有更强的抗肿瘤活性。

背景技术

肿瘤的生长依赖肿瘤内部血管网络的形成，在癌细胞和相关巨噬细胞释放的血管内皮细胞生长因子促进下，大量新生血管形成，癌细胞持续增生，氧气和葡萄糖大量消耗，酸性代谢产物堆积，刺激新生血管形成，新血管又促进癌细胞群体的迅速膨胀，循环往复，肿瘤不断扩大。因此，阻止血管的形成和功能将是肿瘤治疗的重要途径。

血管生成抑制剂是一类能够破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的药物，是目前抗肿瘤靶向治疗研究的一个新靶点，它为肿瘤的治疗开辟了一条新的途径。以肿瘤血管作为靶向的成败关键在于找出肿瘤血管与正常组织内部血管之间的差异。现有资料表明，与正常组织血管相比，肿瘤血管内皮细胞增生迅速，新生血管多；对低氧环境和酸性代谢产物更加敏感。由于与癌细胞相互靠近，癌细胞又可能改变其血管内皮细胞的特性，从而制备以肿瘤血管为特异攻击目标的化学和生物制剂成为可能。

DMXAA作为一种新型的肿瘤血管生成抑制剂，能够诱导肿瘤细胞及宿主细胞内部激活的巨噬细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素等免疫因子的产生。当TNF-α以及干扰素等免疫因子的含量达到一定水平后.既能够直接杀死癌细胞，抑制人表皮微血管内皮细胞和人毛细血管内皮细胞的增殖、迁移，还能够引起血管内皮细胞损伤，产生出血性和凝固性坏死，使肿瘤组织中心性坏死，从而达到肿瘤治疗的目的。

5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示：

目前已完成DMXAA化合物的I期临床试验。临床试验表明它在人体可耐受剂量下不可逆地抑制肿瘤血流效果显著。作为第一批抗血管药物之一，其抗血管活性产生长时间的抑制肿瘤血流作用，导致广泛的出血性坏死区域。但是，有研究表明由充分灌注的外周中的存活细胞快速再生出肿瘤，显然DMXAA不太可能具有作为单一试剂或药物的临床用途。因此，寻求DMXAA与其它抗肿瘤药物的组合应用更为重要。

发明内容

本发明就是为了解决上述技术问题，而提供一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，目的是增强DMXAA抗肿瘤活性。

为了达到上述目的本发明是这样实现的。

本发明一方面提供了一种具有抗肿瘤活性的药物组合物的组合方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物，包括人同时或顺序的施用有效量的DMXAA或其药学上可接受的盐或酯和有效量的选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物中的任意一种药物。

另一方面，本发明提供了一种DMXAA或其药学上可接受的盐或酯用于制备与选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物同时或顺序给药以治疗癌症的药物的应用。

另一方面，本发明提供了一种选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物用于制备与DMXAA或其药学上可接受的盐或酯同时或顺序给药以治疗癌症的药物的应用。

另一方面，本发明提供了DMXAA或其药学上可接受的盐或酯用于制备与选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物的组合。

优选的糖肽类抗生素为平阳霉素。

优选的放线菌素类为放线菌素D。

优选的丝裂霉素类为丝裂霉素C。

优选的糖苷抗生素为光辉霉素。

优选的秋水仙属生物碱为秋水仙碱。

优选的榄香烯类为榄香烯。

优选的芳香化酶抑制剂为来曲唑。

优选的LH-RH受体拮抗剂为亮丙瑞林。

优选的动物类抗肿瘤药为去甲斑蝥素。

优选的生长抑素类似物为生长抑素。