[发明专利]烷基吡啶-2-磺酰胺的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种烷基吡啶-2-磺酰胺的制备方法

(二)背景技术

烷基吡啶-2-磺酰胺是非常重要的医药化工厂中间体，尤其是吡啶磺酰胺嘧啶类药物的必需原料。

烷基吡啶-2-氨是很易得的原料，但是由于烷基吡啶-2-氨很难形成稳定的重氮盐，所以通常不用它为原料直接合成烷基吡啶-2-磺酰氯(制备烷基吡啶-2-磺酰胺的中间体)。文献(如Acta Poloniae Pharmceutica，1977，34(2)245-249)报道首先将烷基吡啶-2-氨经重氮化反应制备其羟基物，然后在P₄S₁₀作用下制得烷基吡啶-2-巯基，最后经氯气氧化和氨化反应制得烷基吡啶-2-磺酰胺。此方法路线长，产率低，不适合工业生产。目前最常用的方法是以烷基-2-卤代吡啶为原料，尤其是用较易得的烷基-2-氯吡啶。通常由此制备烷基吡啶-2-磺酰胺的方法包括三步：(1)烷基-2-卤吡啶与硫脲(如US 6720322)或硫氢化钾(或钠盐)(如US 5837708)反应制备烷基吡啶-2-巯基，(2)烷基吡啶-2-巯基氧化成烷基吡啶-2-磺酰氯，(3)经氨化反应将磺酰氯转化成磺酰胺。文献报道是将烷基-2-卤代吡啶转化成2-巯基吡啶，再用次氯酸钠将巯基氧化成烷基吡啶-2-磺酰氯。此方法有些反应则需要较低温度(-10℃)(US 5837708)，还有些反应过程和后处理过程较繁索(US 6720322)，均不适合大量生产。

(三)发明内容

本发明的目的是在于提供一种成本低，反应收率高，产物纯度高，工艺简单的烷基吡啶-2-磺酰胺制备方法

上述的烷基吡啶-2-磺酰胺的制备方法包括：a)烷基-2-卤吡啶与亚硫酸钠反应制备烷基吡啶-2-磺酸钠；b)烷基吡啶-2-磺酸钠在氯化试剂作用下生成烷基吡啶-2-磺酰氯；c)烷基吡啶-2-磺酰氯与氨反应合成烷基吡啶-2-磺酰胺。

上述的原料烷基-2-卤吡啶定义为：烷基包括R＝H和19个碳以下的所有烷基，其在吡啶环上的位置包括3，4，5，6位取代，而卤素则包括X＝F，Cl，Br，I.

上述制备方法中取代反应即烷基-2-卤吡啶与亚硫酸钠反应制备烷基吡啶-2-磺酸钠的反应。此反应温度范围包括20摄氏度到200摄氏度，压力范围包括常压到20个大气压，反应中所用的溶剂包括水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇。

上述制备方法中磺酰化反应即烷基吡啶-2-磺酸钠在氯化试剂作用下生成烷基吡啶-2-磺酰氯。其中氯化试剂包括三氯氧磷，五氯化磷，二氯亚砜，二(三氯甲基)碳酸酯；反应中所用的溶剂包括苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷。

上述制备方法中氨化反应即烷基吡啶-2-磺酰氯与氨反应生成烷基吡啶-2-磺酰胺。此反应中的氨包括氨水，氨气在有机溶剂中的溶液，氯化铵。

本发明方法工艺简单，反应条件温和，操作安全、方便，原料易得，产品收率和纯度高，三废少，宜于工业化生产。

(四)具体实施方式

下面结合实施例子进一步说明本发明以及本发明方法进行的方式。这些实施例子仅仅是为了进一步阐述本发明而并非本发明的保护范围仅限于此。

实施例1：5-甲基吡啶-2-磺酸钠的制备

65g(0.51mol)亚硫酸溶于300mL水中，加入到500mL反应釜中，然后将60g2-氯-5-甲基吡啶(0.47mol)加入反应釜中。封釜后，开动搅拌(转速160转/分)，加热升温至190℃(压力达到2MPa)。搅拌反应20小时后，降至室温，将反应混合物取出，浓缩，烘干得类白色固体(含无机盐)。

实施例2：5-甲基吡啶-2-磺酰氯的制备

在500mL反应瓶中加入上一步所得的粗产物5-甲基吡啶-2-磺酸钠112克，二氯亚砜200毫升和N，N-二甲基亚胺2毫升。反应混合物升温至回流，搅拌4小时，降至室温，将反应液浓缩至干，得红棕色油状物。

实施例3：5-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备

用200毫升二氯甲烷将上一步所得的油状物转移到500mL三口反应瓶中，并将反应瓶在冰水中冷却。搅拌下慢慢滴加150毫升浓氨水，保持反应温度低于5℃。加完后(约0.5小时)升至室温，继续搅拌3.0小时。分出有机层，水层用300mL二氯甲烷提取三次，合并有机层和提取液，并用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体，石油醚重结晶，得淡黄色固体60.3克，纯度98％。¹H NMR(D₆-DMSO，300MHz)：2.39(s，3H)，7.41(S，2H)，7.80-7.88(m，2H)，8.55(S，1H)。LC-MS：t_R＝1.22min，[M+1]⁺＝173。