[发明专利]紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物

说明书

技术领域：本发明涉及药物领域，具体地说涉及一种具有双层结构的抗癌紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物。

背景技术：紫杉醇(Paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)针剂是目前抗癌化疗的首选药物。尽管紫杉醇及多烯紫杉醇已经被证明是当前化疗的最佳选药，但是现今的针剂剂型还是存在一些难以克服的缺点。其一是毒副作用大，紫杉醇本身具有一定的毒副作用，再加上针剂使用的溶剂蓖麻油也具有强烈的毒副作用，必须用另外一个药物中和。二是剂型单一，紫杉醇唯一的剂型为针剂，生产和使用均较为复杂，同时毒副作用表现的更为突出。三是影响疗效。使用针剂，短时期内紫杉醇的血清浓度高于毒性浓度，由于毒副作用较大，不能连续用药，影响治疗效果，同时紫杉醇本身不溶于水，只能用蓖麻油衍生物做溶剂使药物进入人体，因此紫杉醇不能被全部吸收，一定程度也影响疗效。

由于以下两项降低生物利用度的原因，单独口服紫杉醇到目前为止还没有得到应用。第一，肝代谢和代谢产物的胆排除。在肝内，通过细胞色素酶P450(CYP)2C8的催化作用，紫杉醇(paclitaxel)被氧化成6-羟基紫杉醇(6-hydroxypaclitaxel)，此衍生物继续代谢，并分泌入胆汁排除。第二，紫杉醇对分布于肠道和胆囊道的药物回流运输蛋白，P-糖蛋白(P-gp)，具有高度亲和性，极易通过此机理被排除。

发明内容：为了解决上述问题，本发明提供一种毒性小，便于口服用药，抗癌治疗效果好的紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物。本发明采用的技术方案是：一种紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物，内层为紫杉醇类抗癌药软胶囊，外层为环孢素A固体或半固体胶囊；从内到外依次为紫杉醇类抗癌药、内层软胶囊、环孢素A固体或半固体和外层胶囊。

本发明中，双层胶囊的内层为紫杉醇类抗癌药软胶囊，即在内层软胶囊内是紫杉醇类抗癌药，紫杉醇类抗癌药包括紫杉醇活性物质和药物载体，紫杉醇活性物质是紫杉醇或多烯紫杉醇。单位剂量(单位剂量以粒为计量单位，即单位剂量指一粒紫杉醇类双层软胶囊)中，紫杉醇活性物质含量为5-30毫克，优选10-20毫克；药物载体含量为60-370毫克，优选120-250毫克。

药物载体可促进紫杉醇活性物质的溶解和吸收，药物载体可以是D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol1000 succihate)和/或辛酸聚乙二醇甘油酯和/或癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol，caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)和/或单油酸脱水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)和/或抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbylpalmitate)和/或聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS，polyoxyethylated oleic glycerides)和/或聚乙二醇和/或无水乙醇的混合物。

本发明中，双层胶囊的外层为环孢素A固体或半固体胶囊，即在外层胶囊内是环孢素A固体或半固体，然后一起包覆在内层外。环孢素A固体或半固体包括环孢素A和匹配载体。一个单位剂量中，环孢素A含量为10-100毫克，优选30-60毫克，匹配载体含量为200-400毫克，优选200-350毫克。

匹配载体包括自乳化较好的植物油类及有机聚合物溶剂。此类溶剂在高温(50-70℃)下为液态，可以溶解环孢素A但不破坏药物活性，在室温下为固态或半固态，形成所需要的药物剂型特性。这类溶剂包括但不限于亚油酸甘油酯类及其他聚合物如聚乙二醇，聚氧乙烯40硬脂酸酯等。

本发明中，单位剂量中，紫杉醇或多烯紫杉醇与环孢素A的重量比是1∶2～20。

紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物的制备方法，其特征在于步骤如下：

1)制备紫杉醇类抗癌药；

2)将紫杉醇类抗癌药包裹在内层软胶囊内，制成内层，内层软胶囊为缓释软胶囊；

3)制备环孢素A固体或半固体；

4)将环孢素A固体或半固体敷在内层外；然后在环孢素A固体或半固体外包覆一层外层胶囊，制成外层。

本发明的机理是：服用后，外层的环孢素A先释放，将胃肠道的P-gp堵塞，并在吸收后将肝脏的CYP3A4抑制。内层的紫杉醇紫杉醇活性物质在服用0.5-3小时内释放。所以紫杉醇释放时，即可降低或避免由P-gp造成的肠道排除，同时又可降低或避免CYP3A4造成的肝脏降解。

本发明的治疗量以紫杉醇活性物质和环孢素A的总量计，为每日5-80mg/kg，分3次服用。

本发明的有益效果是：