[发明专利]一种新型八碳侧链氢化异吲哚酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及用绮丽穗霉KLA03(Spicaria elegans KLA03)(保藏编号是：CCTCC M205049)制备一种新型八碳侧链氢化异吲哚酮类化合物开链10-苯基氢化异吲哚酮类化合物的方法；本发明还涉及该类化合物在制备细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂中的用途。

背景技术：

10-苯基取代的氢化异吲哚酮类化合物属于细胞松弛剂类化合物，已有一些文献报道，该类化合物显示了多种生物活性，如对哺乳动物细胞的生长有显著的抑制作用，显示HIV-1蛋白激酶抑制活性，抗菌抗肿瘤活性等。该类化合物最重要的生物活性是能够与肌动蛋白结合从而改变其聚合反应，并且已经成为研究肌动结合蛋白的工具药。

到目前为止已发现该类化合物80余种，该类化合物的结构特征是均具有氢化异吲哚酮母核，而10位为苯基取代的占绝大多数，少数为苯并吲哚基，另外该类化合物结构中C₉处与C₈侧链形成不同的含氧大环，所包含的大环多为11、13和14元环。如Espada，A.Rivera-Sagredo，J.M.de la Fuente，et al.New Cytochalasins from the Fungus Xylaria hyposylon.Tetra，1997，53(18)：6485-6492；Yunjiang F.，John W.B.，Anthony L.J.，et al.Three novelcytochalsins X，Y and Z from Pseudeurotium zonatum.J.Nat.Prod.2002，65，1274-1277.Yuzo F.，Hiroko T.，Masakatu I.and Hiromitsu N.，Zygosporin D and two new cytochalsinsproduced by the fungus Metarrhizium anisopliae.J.Nat.Prod.2000，63，132-135；另外也有12、15和16元环的报道，如Malcolm S.B.，Toshihiro H.，and Yoshinori A.，Cytochalasins froma Daldinia sp.of fungus.Phytochemistry，1996，41(3)：821-828.Evidente，A.et al.，Tetrahedron，1992，48，6317-6324；该类化合物C₉与C₈侧链为开环结构在C-18位有羰基的未见任何报道。本发明人研究发现绮丽穗霉KLA03(Spicaria elegans KLA03)(保藏编号是：CCTCC M 205049)液体发酵产物经超声破碎后的粗提物有很好的细胞坏死活性，遂对其活性成分进行了研究，结果发现了1个新的开链10-苯基氢化异吲哚酮类化合物具有抗肿瘤活性，目前尚未见对该化合物的化学结构及细胞增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此有关的药物。

发明内容：

本发明旨在提供一种结构独特的具有细胞增殖抑制以及直接杀伤癌细胞等抗肿瘤活性的新化合物。

本发明的目的还在于提供一类新化合物的制备方法及其新化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂中的用途。

本发明首次从绮丽穗霉KLA03(Spicaria elegans KLA03)发酵物中发现了结构新颖的开链10-苯基氢化异吲哚酮类化合物，如式I所示：

式I

其中式IR₁、R₃和R₄为氢、氨基、羟基、烷氧基、酰氧基或酰氨基；R₂为氢、烃基、羟基或酰基。所述的式I化合物为化合物1，其中R₁R₂均为氢，R₃为羟基，R₄为甲基。

上述发明中最优选的式I化合物是由海洋来源的绮丽穗霉KLA03(Spicaria elegansKLA03)的液体发酵物经硅胶柱层析，以石油醚-丙酮为溶剂进行梯度洗脱，石油醚-丙酮5：5的洗脱物，再经正相硅胶柱层析，氯仿-甲醇9：2洗脱产物再经HPLC，以60％甲醇-水洗脱得化合物1(10mg)。

本发明采用MTT法测试了化合物1对P388、A-549、HL60及BEL-7402细胞株的抗肿瘤活性。实验证实，这个化合物对这四种肿瘤细胞均有增殖抑制作用。

因此本发明的式I化合物可用作细胞增殖抑制剂或肿瘤细胞杀伤剂。