[发明专利]乳糖基硫脲杂环化合物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用

权利要求书

1.一组乳糖基硫脲杂环化合物，其结构如下式(I)所示：

其中：

B为腺嘌呤、鸟嘌呤、巯基嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶、胸腺嘧啶、三氮唑、苯并咪唑、苯并三氮唑、苯并吡唑(吲唑)、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、噻吩并咪唑、噻唑并咪唑之一。其中上述杂环碱基基团上可被一个或多个选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基；(2)卤原子；(3)腈基；(4)硝基；(5)氨基；(6)C1-C5烷基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(7)C1-C5烷氧基，C2-C5链烯氧基或C2-C5链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(8)C1-C5烷硫基，C2-C5链烯硫基或C2-C5链炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(9)酰氨基；(10)迭氮基；(11)C1-C5酯基。

2.权利要求1所述乳糖基硫脲杂环化合物的制备方法，其特征在于所述目标化合物经六步合成：

第一步：1-溴-2，3，6，2’，3’，4’，6’-七-O-乙酰基乳糖的合成

三口瓶中加入红磷和酸性溶剂，用滴液漏斗加入溴水，混合反应液在10～80℃条件下搅拌0.2～10小时，过滤弃去红磷。加入全乙酰化的乳糖，同样温度下反应，直到薄层层析检测反应物全乙酰化的乳糖全部消失。减压除去酸性溶剂，残渣用饱和碳酸钠和三氯甲烷萃取，有机萃取液用饱和食盐水洗涤2～5次，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂得白色固体1-溴-2，3，6，2’，3’，4’，6’-七-O-乙酰基乳糖。

第二步：2，3，6，2’，3’，4’，6’-七-O-乙酰基-乳糖基异硫氰酸酯的合成

硫氰酸铅、无水苯系溶剂加入三口瓶中，加热回流后用滴液漏斗加入1-溴-2，3，6，2’，3’，4’，6’-七-O-乙酰基乳糖的二甲苯溶液，反应液回流反应0.5～72小时，过滤弃去剩余的硫氰酸铅，减压除去溶剂，残渣用等比例的甲苯和石油醚混合溶剂重结晶，得白色固体结晶2，3，6，2’，3’，4’，6’-七-O-乙酰基-乳糖基异硫氰酸酯。

第三步：杂芳环基乙酸乙酯的合成

杂芳环碱基和无水碱性惰性溶剂加入三口瓶中，冰水浴冷却后分批加入碱性催化剂，室温搅拌2小时，氯乙酸乙酯在0.5～6小时内用滴液漏斗滴加完毕，反应液温度控制在0～50℃下再反应0.5～72小时，真空蒸馏除去溶剂，残渣倒入水中并搅拌，滤出析出的固体，再用醇溶剂重结晶得淡黄色晶体杂芳环基乙酸乙酯。

第四步：杂芳环基乙酰肼的合成

杂芳环基乙酸乙酯溶解在醇溶剂中，加热反应液直到固体完全溶解，加入水合肼，温度控制在10～90℃下搅拌反应，反应液出现固体后继续搅拌反应0.5～72小时。反应液进行抽滤，所得固体用无水醇溶剂洗涤至中性，真空干燥得白色固体杂芳环基乙酰肼。

第五步：1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2’，3’，6’，2”，3”，4”，6”-七-O-乙酰基-乳糖基)-氨基硫脲的合成

杂芳环基乙酰肼和无水碱性惰性溶剂加入三口瓶，搅拌此悬浮液并加热到140℃，继续反应直到变成均相反应液，反应液慢慢冷却到0～70℃，溶解在无水碱性惰性溶剂中的2，3，6，2’，3’，4’，6’-七-O-乙酰基-乳糖基异硫氰酸酯形成溶液，用滴液漏斗将其加入反应瓶，温度控制在0～70℃下反应0.5～72小时。真空除去溶剂，棕黄色残渣用无水醇溶剂溶解后用硅胶拌样，溶剂蒸发后研成粉末状后柱层析，收集组分，除去溶剂得淡黄色固体粉末1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2’，3’，6’，2”，3”，4”，6”-七-O-乙酰基-乳糖基)氨基硫脲。

第六步：1-杂芳环酰基-4-(1′-N-乳糖基)氨基硫脲的合成

1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2’，3’，6’，2”，3”，4”，6”-七-O-乙酰基-乳糖基)氨基硫脲溶解在无水醇溶剂中，用溶解在醇溶剂中的碱性催化剂调整PH在7.5～10.5之间，温度控制在0～70℃下反应0.5～18小时，直到薄层层析检测反应物1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2’，3’，6’，2”，3”，4”，6”-七-O-乙酰基-乳糖基)氨基硫脲完全消失。反应液用阳离子交换树脂处理至中性后有絮状物出现，抽滤，所得固体真空干燥，得白色固体粉末1-杂芳环酰基-4-(1′-N-乳糖基)氨基硫脲。