[发明专利]一组格尔德霉素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一组格尔德霉素结构改造衍生物；本发明又涉及所述化合物的制备方法及其在抗病毒和抗肿瘤方面的应用；本发明还涉及所说化合物的药物组合物。

背景技术：

格尔德霉素为吸湿链霉菌发酵产生的苯醌安莎类抗生素，由一个苯醌结构与一个平面性大环安莎桥构成。格尔德霉素的作用靶点是热休克蛋白90(Hsp90)，它特异性地使Hsp90失活而抑制肿瘤生长或抑制病毒的复制。格尔德霉素通过干扰Hsp90的正常功能，阻止Hsp90底物蛋白活化，诱导细胞周期阻断而抑制病毒复制，从而起到抗病毒或抗肿瘤的作用。独特的作用机理，使得格尔德霉素具有抗病毒/抗肿瘤广谱、与其它药物没有交叉耐药和本身难以产生耐药的特性。格尔德霉素是以细胞因子为靶点的新型抗病毒或抗肿瘤药物合成与筛选的优异先导化合物。

中国医学科学院医药生物技术研究所以Hsp90抑制剂筛选研究为主要目的，对格尔德霉素进行了系列研究，并拥有格尔德霉素抗病毒感染治疗药物用途的专利(ZL97100523)，对格尔德霉素的抗病毒活性、作用机理和开发应用等作了深入研究(Li Yuhuan，Tao Peizheng et al：Antimicrobial Agents andChemotherapy，48(3)：867-872；2004)。本发明人在合成和研究格尔德霉素17位核苷衍生物(CN1817866A)抗病毒作用的基础上，又合成了一组新型格尔德霉素17位结构改造物及17，19位同时改造的衍生物，并测定了化合物的抗病毒活性。所说格尔德霉素结构改造衍生物及其抗病毒活性，迄今为止，尚未见有国内外的相关报道。

本发明的主要目的在于：通过在格尔德霉素分子的17位或19位引入不同的取代基团，保留或增强格尔德霉素原有抗病毒活性的同时，改善其毒性等，以期获得具有较小毒性和较高疗效的新型Hsp90抑制剂类化合物，为以Hsp90为靶点的抗病毒或抗肿瘤药物的进一步研究开发奠定基础。

发明内容：

本发明提供了一组格尔德霉素的结构改造衍生物，其结构如式(I)所示：

其中：

R₁为通过含有3-20个碳的直链或支链、饱和或不饱和、不含或含有醚键或酯键或酰胺键的联结部分，另一端联有脂肪环状或芳香环状结构的基团；环状结构部分可带有烃基、卤素、羟基、羧基、腈基、氨基、磺酸基、磷酸基，或者是其酯或盐；

R₂为H、与R₁相同或不同的取代基；

X为H、NH、O、S。

式(I)化合物的制备可由以下通用方法实现。合成制得或商业购买得到的带有R₁取代基的胺，在卤代烷烃类溶剂、醇性溶剂或极性非质子性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈、丙酮)中，碱性条件(三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙)下，与格尔德霉素反应，得到17-位单取代化合物(I，X-R₂为H)。17，19双取代化合物的制备以17-位单取代化合物为原料，在相似条件下，与R₂XH反应，得到17和19位双取代目标化合物(I，R₁、X-R₂都不为H)。

当R₁另一端联有3，4-二羟基甲基化咖啡酸结构时，式(I)的制备方法按照如下路线进行：咖啡酸在碱性条件下与甲基化试剂(硫酸二甲酯、甲烷磺酸甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯)反应，得到3，4-二羟基甲基化咖啡酸。然后，将3，4-二羟基甲基化咖啡酸与酰氯化试剂反应得到的酰氯，与单N-叔丁氧羰基乙二胺

反应，得到(2-叔丁氧酰胺基)乙基-3，4-二羟基甲基化咖啡酰胺。脱叔丁基保护基，得到(2-氨基)乙基-3，4-二羟基甲基化咖啡酰胺。(2-氨基)乙基-3，4-二羟基甲基化咖啡酰胺与格尔德霉素反应，按照前述类似方法制得化合物17-位含有二羟基甲基化咖啡酰胺基结构的格尔德霉素衍生物。

当R₁另一端联有胞嘧啶核苷结构时，式(I)的制备方法按照如下路线进行：胞苷在酸催化下与2，2-二甲氧基丙烷反应，得到2’，3’-异丙叉胞苷。在脱水剂(DCC、TBU)作用下，与γ-叔丁氧酰胺基丁酸缩合，得到2’，3’-异丙叉胞苷与γ-叔丁氧酰胺基丁酸的酯化产物。酸催化下醇解脱保护基，得到γ-氨基丁酸胞苷酯盐酸盐。最后，γ-氨基丁酸胞苷酯盐酸盐与格尔德霉素反应，按照前述类似方法，制得17-位含有胞嘧啶核苷结构的格尔德霉素衍生物。