[发明专利]使用白介素-1受体拮抗剂作为骨髓保护剂的方法

说明书

发明领域

一般而言，本发明涉及保护受试者免于化学疗法的有害效果的方法。具体而言，本发明涉及对受试者施用白介素-1受体拮抗剂，由此降低化疗剂的骨髓毒性。

发明背景

提供以下描述来帮助读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献均不被承认是本发明的现有技术。

血细胞生成是一种复杂的过程，其中造血干细胞能够自我更新以维持后代的长期供应，而且受到多种生长因子的刺激而分化成多种谱系。假设大多数造血干细胞处于细胞周期的静止(G₀)阶段，而仅仅少数活跃循环的造血干细胞在给定的时间时提供所有造血细胞。此观念得到如下证据的支持，即静止的造血干细胞对5-氟尿嘧啶(5-FU)的细胞毒性效果有抗性，而大多数循环对应物对5-FU敏感，如此导致骨髓抑制。

骨髓抑制是细胞毒性化学疗法最常见的不利效果，而且是临床治疗癌症的主要限制因素。因此，促进血细胞生成仍是癌症疗法中极其重要的挑战。已经对众多细胞因子筛选其化学保护潜力。施用重组集落刺激因子诸如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、和干细胞因子(SCF)减轻化学疗法诱导的骨髓毒性，提升骨髓中的造血祖细胞增殖，而且加速外周血细胞的恢复。

白介素-1(IL-1)基因家族有三种成员：IL-1α、IL-1β、和IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)。IL-1α和IL-1β是受体激动剂，而IL-1Ra是特异性受体拮抗剂。IL-1α和IL-1β以31kDa前体合成。将IL-1α和IL-1β加工成17kDa的“成熟”形式需要特定的细胞蛋白酶。IL-1Ra是任何细胞因子或激素样分子的第一个被描述的天然存在的特异性受体拮抗剂。IL-1Ra是IL-1家族的成员，其结合IL-1受体，但不诱导任何胞内应答。先前已经描述了IL-1Ra的两种结构变体：自单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、和其它细胞分泌的17kDa形式(sIL-1Ra)和保留在角质形成细胞和其它上皮细胞、单核细胞、和成纤维细胞的胞质中的18kDa形式(icIL-1Ra)。分泌性IL-1Ra(sIL-1Ra)以177个氨基酸的蛋白质合成，其中切割25个氨基酸的前导序列，之后以糖基化多变的152个氨基酸的蛋白质分泌。

发明概述

本发明提供了使用IL-1Ra来保护造血细胞和其它骨髓细胞免于化学疗法的有害效果的方法。本发明还提供了针对癌症的治疗方法。该方法基于IL-1Ra的骨髓抑制作用。本发明提供了用于增强受抑制的造血系统的恢复的新方式，作为化学疗法方案的一部分，尤其在癌症的治疗中。

一方面，本发明提供了用于给需要化学疗法的受试者提供骨髓保护的方法，包括：对所述受试者施用有效量的白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)，之后对所述受试者施用化疗剂，其中在施用所述化疗剂后，与没有施用所述白介素-1受体拮抗剂的受试者相比，所述受试者具有升高的骨髓细胞密度、升高的血小板水平、或升高的外周白血球水平。

在一个实施方案中，接近受试者接受具有相关造血毒性的治疗(例如化学疗法)的时间对受试者施用IL-1Ra。例如，这可以包括在施用所述治疗前任何合理的时间期限诸如一个月、三周、二周、一周、数天、一天、20小时、数小时、一小时或几分钟时施用IL-1Ra。IL-1Ra的进一步施用可以与所述治疗同时发生和/或在所述治疗后发生。在一个实施方案中，在所述受试者接受化疗剂之前一天一次施用IL-1Ra达1至5天。在另一个实施方案中，在所述受试者接受化疗剂之前一天一次施用IL-1Ra达2至5天。

在多个实施方案中，经由任何适合于对所述受试者投递所述药剂的路径施用IL-1Ra。在一个实施方案中，皮下施用IL-1Ra。本领域技术人员可以确定提供治疗益处的IL-1Ra有效量。在一个实施方案中，所述有效量为所述受试者的每kg体重0.1至10mg白介素-1受体拮抗剂。在另一个实施方案中，所述有效量为所述受试者的每kg体重0.5至1.5mg白介素-1受体拮抗剂。

依照本发明的方法，可以使用IL-1Ra的生物学活性片段、变体、或同源物。在一个实施方案中，IL-1Ra是人IL-1Ra。在一个具体的实施方案中，IL-1Ra具有依照SEQ ID NO：1的氨基酸序列。在某些实施方案中，IL-1Ra可以是与SEQ ID NO：1具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％序列同一性的SEQ ID NO：1变体。