[发明专利]神经毡蛋白片段与神经毡蛋白抗体复合物的晶体结构

说明书

发明领域

本发明提供了单独的或与抗神经毡蛋白抗体复合的神经毡蛋白1(Nrp1) 和神经毡蛋白2(Nrp2)片段的晶体结构及其用途。本发明进一步提供了结合 Nrp1和/或Nrp2的抗体及其使用方法。

发明背景

血管系统的发育是许多生理性和病理性过程的基本要求。活跃生长中的 组织诸如胚胎和肿瘤要求充足的血液供应。它们通过生成促血管发生因子来 满足这一需要，所述促血管发生因子经由一般称为血管发生(angiogenesis)的 过程促进新血管形成和维持。血管形成是复杂但有序的生物学事件，涉及所 有或许多以下步骤：a)自已有的内皮细胞(EC)增殖出EC或自祖细胞分化出 EC；b)EC迁移并接合以形成索样结构；c)血管索然后发生管发生 (tubulogenesis)以形成具有中央内腔的血管；d)已有的索或血管伸出芽以形 成次生血管；e)初级血管丛发生进一步重塑(remodeling)和整形(reshaping)； 及f)内皮周细胞(peri-endothelial cell)被募集来包围内皮管，为血管提供维持 和调节功能，此类细胞包括用于小毛细血管的周细胞、用于大血管的平滑肌 细胞、和心脏中的心肌细胞。Hanahan，D.Science 277：48-50(1997)；Hogan，B. L.和Kolodziej，P.A.Nature Reviews Genetics.3：513-23(2002)；Lubarsky，B.和 Krasnow，M.A.Cell.112：19-28(2003)。

现在完全确立了血管发生涉及多种病症的发病机理。这些包括实体瘤和 转移、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新 血管疾病诸如增殖性视网膜病变例如糖尿病性视网膜病、年龄相关黄斑变性 (AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜组织和其它组织的免疫排斥、类风湿 性关节炎、和银屑病。Folkman等，J.Biol.Chem.，267：10931-10934(1992)； Klagsbrun等，Annu.Rev.Physiol.53：217-239(1991)；Garner A.，″Vascular diseases″，在Garner A和Klintworth GK编的《Pathobiology of Ocular Disease.A Dynamic Approach》第2版(Marcel Dekker，NY，1994)中，pp 1625-1710。

在肿瘤生长的情况中，血管发生对于自增生至瘤形成的转换，及为肿瘤 的生长和转移提供营养似乎是至关重要的。Folkman等，Nature 339：58(1989)。 新血管形成(neovascularization)让肿瘤细胞获得了与正常细胞相比的生长优 势和增殖自治。肿瘤通常开始于单个异常细胞，由于与可利用毛细管床的距 离，该细胞只能增殖至几立方毫米的尺寸，而且它能在较长的一段时间里保 持“休眠”状态而不进一步生长和传播。有些肿瘤细胞然后转向血管发生表型 以激活内皮细胞，所述内皮细胞增殖并成熟成新的毛细血管。这些新形成的 血管不仅让原发性肿瘤继续生长，而且让转移性肿瘤细胞传播并再建群 (recolonization)。因而，在肿瘤切片中的微血管密度与乳腺癌及数种其它肿 瘤的患者存活之间观察到了相关性。Weidner等，N.Engl.J.Med 324：1-6 (1991)；Horak等，Lancet 340：1120-1124(1992)；Macchiarini等，Lancet 340：145-146(1992)。尚未完全了解控制血管发生转换的精确机制，但是认为 肿瘤块的新血管形成源自众多血管发生刺激物与抑制物的净平衡(Folkman， Nat Med 1(1)：27-31(1995))。