[发明专利]用于治疗高血糖症及相关病症的脂肪酸氧化抑制剂

说明书

相关申请

本申请要求2007年3月9日提交的美国临时申请第60/905,934号的优先权益，该临时申请的全部教导通过引用并入本文。

发明背景

2型糖尿病(T2DM)是糖尿病的最常见形式，当身体不产生足量胰岛素时或当细胞抵抗胰岛素的生物效应时发生，胰岛素是一种致使细胞从血液摄取葡萄糖的激素。因此，细胞缺乏其基础能源葡萄糖，且血液中葡萄糖水平累积到病理水平。T2DM已达到大流行水平，在全世界影响超过1亿5千万人。预期到2025年该疾病的流行增加到3亿人。尽管通过控制体重有可能减少这种大流行，但低价/高热量食物的可得性增加和久坐的生活方式已经刺激了肥胖症和随后的T2DM。

T2DM可导致严重的威胁生命的后遗症，这包括T2DM-相关疾病，诸如心血管疾病(导致心肌梗塞、猝死、急性冠状动脉综合征、中风和慢性肾衰竭的流行增加)、视网膜病、肾病和神经病。

患有T2DM的患者患上心血管疾病的风险增加，估计比无T2DM的受治疗者高2-4倍。尽管尚不清楚T2DM如何增加该风险，但是清楚的是这种人群在发展T2DM之前数年通常具有高甘油三酯血症、低HDL、高血压和葡萄糖耐量降低的组合。这种称为代谢综合症的组合也可定义为在T2DM人群中有助于冠心病(CHD)的总风险增加的心血管风险因素的集合。

此外，糖化是当葡萄糖水平高时发生的非酶促的蛋白葡糖基化过程，可导致结构蛋白和通常具有长的半衰期的其它蛋白功能异常，并有助于T2DM-相关疾病诸如心血管疾病的发病。例如，糖化可导致组织缺氧，这可诱导病理变化，推测该病理变化造成许多T2DM-相关疾病诸如CHD、视网膜病、肾病和神经病。缺氧的下游效应包括刺激血管生长因子的磷酸化，这可导致新血管形成、内皮功能障碍、动脉粥样硬化和局部缺血。内皮功能障碍连同动脉粥样硬化导致组织灌注减少并产生进一步水平的组织局部缺血和缺氧。这对心脏是尤其有问题的，因为心肌的大部分能量来自氧化自由脂肪酸并具有体内最高的氧消耗。T2DM患者的心脏缺氧进一步复杂化，因为心脏组织的循环和灌注非常有限。

治疗T2DM的现有疗法减少高血糖症，但不完全控制葡萄糖或脂质代谢或威胁生命的T2DM-相关疾病。 T2DM的现有疗法要求减少体重、低血糖指数的饮食和运动，并可包括施用葡萄糖减少剂诸如磺酰脲类、双胍类(二甲双胍)、PPAR激动剂(诸如噻唑烷二酮类)、GLP-1类似物(Byetta，exendin)、二肽基肽酶(peptiase)抑制剂(如，磷酸西他列汀、维达列汀)、胰岛素或胰岛素类似物、脂质减少剂(如，他汀类)、和/或抗高血压剂(如，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、(AT2)血管紧张素2受体抑制剂)。这种治疗组合设计为减少葡萄糖水平并减少与T2DM的发病和致死相关并促成T2DM的发病和致死的风险因素(如，高甘油三酯血症、低HDL、高血压和葡萄糖耐量降低)。

使用心血管风险减少治疗作为次于糖尿病疗法的辅助疗法可减少T2DM患者由于心血管疾病的发病和致死。然而，降低葡萄糖的疗法在证明T2DM患者心血管疾病或总发病和致死减少中较不成功。例如，英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证明，以二甲双胍控制葡萄糖减少心血管事件而以磺酰脲类和胰岛素控制葡萄糖不减少(Diabetes Metab.，29(4 Pt2)：6S36-43(2003))。大血管事件中前瞻性吡格列酮临床试验(PROACTIVE)研究证明，向其它葡萄糖降低药物加入吡格列酮来实现等价的葡萄糖降低，减少多种冠心病(CHD)事件的风险，但增加充血性心力衰竭(CHF)的风险2-3倍。以雷米普利和罗格列酮药物治疗减少糖尿病的方法(DREAM)研究证明，以罗格列酮治疗葡萄糖耐量降低(IGT)患者与安慰剂相比减少T2DM发病的60％，但未统计性减少CHD事件，其趋向于相对风险为1.37(RR＝1.37)，并在该糖尿病前人群中增加CHF的发生率7倍。

考虑到T2DM的严重的威胁生命的后遗症未能由许多葡萄糖降低剂诸如磺酰脲类和胰岛素治疗改善，存在对有效降低糖尿病患者的葡萄糖水平(如由糖化的血红蛋白A1c的百分比(％HbA1c)的减少预测的)并减少CHD风险的疗法的需要。需要降低葡萄糖同时减少冠心病的新方法。