[发明专利]用于细胞学和免疫学调节的短的生物活性肽

说明书

本申请要求享有2007年1月5日提交的美国临时申请No.60/878,849的优 先权，其全文以引用方式并入本文。

发明领域

本发明涉及具有生物学和治疗活性的肽。具体地，本发明涉及具有SEQ ID NO：1的4至14个连续氨基酸残基的短肽。它们表现出对例如角化细胞等细 胞的增殖、迁移和抗炎症活性。本发明进一步涉及使用这些肽治疗多种影响皮 肤和如口腔等其它相关体表的损伤的方法。

发明背景

皮肤上皮由4到5个分层构成，所有这些分层大都包含角化细胞；如成纤 维细胞的其它类型细胞也可以填充上皮。角化细胞来源于上皮最底部的基底层， 并且逐渐的向皮肤最外部迁移，在这里它们变得角质化并最终脱落。在这一迁 移期间，角化细胞分化以表达角质化所必须的酶和结构蛋白(Presland和Dale， 2000)。由于角化细胞在形成上皮中的主要作用，它们代表了治疗损伤皮肤的 主要靶向。角化细胞也是与上皮相连的黏膜组织的主要成分(Presland和Dale， 2000)。这种组织缺乏上皮的不可渗透的、角质化的层，并且形成与口、鼻、 喉咙、耳朵、肛门和外生殖器相关的内衬表面。与皮肤相似，黏膜表面对于阻 止感染药剂进入体内是重要的；因此，这两种组织类型中任何一种的损伤都可 能危及个体健康。

皮肤和黏膜组织损伤发生在上皮层被破坏的时候，如因裂口、烧伤或水疱。 损伤还可涉及破碎或硬伤，它们涉及上皮没有同时裂口的组织损伤。皮肤感染， 以及某些慢性疾病(如癌症和自身免疫性疾病)也可以确切造成上皮表面损伤。 溃疡，如感染糖尿病或者与压痛相关的那些，是另一种类型的皮肤损伤。这些 伤口常常非常棘手，正在发炎，易于感染，并且需要一个长期的愈合过程。通 常假定一种顽固的溃疡、或者任何其它的慢性伤口，是由于一个涉及愈合的细 胞过程(如细胞信号)的失败造成的(Enoch和Price，2004；Sweitzer等，2006)。 一种失败是不能在损伤处发生上皮形成-在伤口边界的角化细胞尽管能够增 殖，却不能迁移以覆盖伤处(Enoch和Price，2004)。关于糖尿病溃疡，另一 种失败是缺乏某些信号分子；这一缺陷可能会妨碍配合伤口闭合所必需的重建 进程(Sweitzer等，2006)。

其它类型的上皮损伤是难以理解的并且导致经过很长一段时期，最终在面 对急性损伤时危害皮肤功能；伤口愈合在时间上延长并且不完善(如疤痕形成)。 美容的问题如起皱、干燥、变薄、松垂和对硬伤更大的敏感性，是这种疾病通 常的表面迹象。不奇怪地，这些磨损迹象通常与老化相关，但也能够在由于长 期接触有害药剂(如紫外线(光老化))下过早的发生。由太阳光诱导的光反 应过程能够导致减少皮肤厚度和弹性，同时增加皮肤韧性(Pelicci，2004；Fisher 等，2002)。

急性皮肤和黏膜伤口的愈合是精心策划的，部分是通过基底的角化细胞活 化，紧接着增殖、迁移和分化的路径以影响伤口愈合。这个过程伴随着一系列 在损伤位置的重构活动(Enoch和Price，2004)。在一个被称为上皮形成的过 程中位于伤口周围的角化细胞增殖并迁移以在伤口上形成单层。角化细胞进一 步的增殖和分化能建立一个包含正常分层的上皮层。炎症反应过程可能有利于 伤口愈合；浸润单核细胞抗感染并且也释放能够刺激伤口上皮形成的因子。但 是，炎症反应过程也能使愈合恶化；例如，巨噬细胞引起纤维蛋白沉积促进疤 痕产生。已经证明只要维持无菌条件，当免疫参与被截断时，上皮伤口愈合就 出现得更快并且疤痕更少(Martin和Leibovich，2005)。正是出于这些见解， 当前构思出了用于在上皮损伤处下调炎症的模型。已经证明了一些因子在皮肤 和相关黏膜组织的伤口愈合中通过角化细胞刺激上皮生成，这些因子包括上皮 生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、角化细胞生长因 子(KGF)、和血小板衍生生长因子(PDGFs)(Enoch和Price，2004)。 有趣的是，出现在皮肤和黏膜表面的一些抗微生物蛋白也已知在刺激细胞在愈 合上皮伤口所需的增殖和迁移过程中发挥功能(Shaykhiev等人，2005；Braff和 Gallo，2006；Zhang和Falla，2006)。