[发明专利]调控激酶级联的组合物以及方法

权利要求书

1.一种制备2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N- 苯甲基乙酰胺的方法，包括下述的步骤：

(1)将4-(2-氯乙基)吗啉与4-溴苯酚与K₂CO₃在二甲 基甲酰胺中进行反应，从而生成4-(2-(4-溴苯氧基)乙基) 吗啉，操作涉及利用去离子水进行稀释并且利用甲基叔丁基醚 进行提取；

(2)在Pd(PPh₃)₄和4体积的水存在的条件下，将4- (2-(4-溴苯氧基)乙基)吗啉与6-氟吡啶-3-基-3-硼酸进行耦 合反应，从而生成4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基) 吗啉；

(3)将4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉 与乙腈和六甲基二硅烷基钠进行反应，从而生成2-(5-(4-(2- 吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙腈，其中，将4-(2-(4- (6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与六甲基二硅烷基钠进 行预先混合并且向其中加入所述的乙腈；

(4)在H₂SO₄和甲醇中，将2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基) 苯基)吡啶-2-基)乙腈转化成2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基) 苯基)吡啶-2-基)乙酸甲酯，在低于20℃的温度下，通过加入 饱和碳酸氢钠以及二氯甲烷的搅拌混合液，将所述的反应淬火； 以及

(5)在150℃下，将2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基) 吡啶-2-基)乙酸甲酯与三个当量的苯甲胺在苯甲醚中进行反 应，并在加入抗溶剂化试剂之前将反应混合物冷却至45-50℃ 从而生成2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N- 苯甲基乙酰胺，其中，所述抗溶剂化试剂是n-庚烷。

2.一种制备2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N- 苯甲基乙酰胺二盐酸盐的方法，包括下述的步骤：

(1)将4-(2-氯乙基)吗啉与4-溴苯酚与K₂CO₃在二甲 基甲酰胺中进行反应，从而生成4-(2-(4-溴苯氧基)乙基) 吗啉，操作涉及利用去离子水进行稀释并且利用甲基叔丁基醚 进行提取；

(2)在4体积的水和Pd(PPh₃)₄存在的条件下，将4- (2-(4-溴苯氧基)乙基)吗啉与6-氟吡啶-3-基-3-硼酸进行耦 合反应，从而生成4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基) 吗啉；

(3)将4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉 与乙腈和六甲基二硅烷基钠进行反应，从而生成2-(5-(4-(2- 吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙腈，其中，将4-(2-(4- (6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与六甲基二硅烷基钠进 行预先混合并且向其中加入所述的乙腈；

(4)在H₂5O₄和甲醇中，将2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基) 苯基)吡啶-2-基)乙腈转化成2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基) 苯基)吡啶-2-基)乙酸甲酯，在低于20℃的温度下，通过加入 饱和碳酸氢钠以及二氯甲烷的搅拌混合液，将所述的反应淬火；

(5)在150℃下，将2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基) 吡啶-2-基)乙酸甲酯与苯甲胺在三个当量的苯甲醚中进行反 应，并在加入抗溶剂化试剂之前将反应混合物冷却至45-50℃ 从而生成2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N- 苯甲基乙酰胺；其中，所述抗溶剂化试剂是n-庚烷以及

(6)将2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基) -N-苯甲基乙酰胺与盐酸在乙醇中的溶液进行接触，从而生成 2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙 酰胺二盐酸盐，通过向纯乙醇中加入乙酰氯，生成盐酸在乙醇 中的溶液。