[发明专利]用于治疗炎症的新组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的药物组合物。

背景技术

心血管病，比如冠心病和中风是死亡、残疾和卫生保健费用损失的主 因，特别是在工业化国家中。这些病症常常是动脉粥样硬化症的直接后遗 症，在抽烟的对象中优先产生的多因素病症和/或目前危险因素比如高血 压、糖尿病mellitus、高胆固醇血症、高血浆低密度脂蛋白(LDL)和甘油三 酯。

通常经过几年，有时经过数十年产生动脉粥样硬化病变(或者动脉粥 样斑)。通常涉及诸如在动脉壁中的胆固醇累积量、泡沫细胞形成、炎症和 细胞增生的病理过程。

高密度脂蛋白(HDL)、LDL、总胆固醇和甘油三酯的水平是决定产生 动脉粥样硬化症和相关的心血管病症比如冠状动脉病(例如心绞痛，心肌 梗死等)、中风(包括大脑中枢神经血管病和瞬间局部缺血性发作)和末梢动 脉阻塞性疾病的风险的全部指标。

具有高的总胆固醇和/或甘油三酯水平的患者的风险是相当大的，与他 们是否还具有有利的HDL水平无关。具有正常的总胆固醇水平但是具有 较低的HDL水平的患者的风险也在增加。近来，还已经指出与高水平的 阿朴脂蛋白B(ApoB；其在极低密度脂蛋白(VLDL)和LDL)中携带类脂) 和/或低水平的阿朴脂蛋白A-I(ApoA-I；其在HDL中携带类脂)相关的心 血管病的风险水平是极高的。

降低血清中的LDL水平的药物可以降低动脉粥样硬化动脉粥样斑的 累积量，并且可以降低(长期)动脉粥样斑破裂和相关的血栓栓塞并发症的 风险。有几种药物可以有助于降低血液胆固醇水平。最通常开出的处方是 羟甲基戊二酰基-CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂(以下不管它们的类名而一 起定义为“他汀”)，包括辛伐他汀和阿托伐他汀。这些药物直接防止肝中形 成胆固醇，因此降低心血管病的风险。

其它处方药类包括树脂(resins)(比如消胆胺和降脂树脂2号)，其通过 结合胆汁酸起作用，因而使肝产生更多的胆汁酸，并且在该过程中耗尽胆 固醇。此外，维生素B尼克酸已经被报道除增加HDL水平以外，还在高 的剂量时降低甘油三酯和LDL水平。已知Fibrate(比如吉非贝齐和非诺贝 特)降低甘油三酯并且可以增加HDL水平。

胆固醇降低药物比如他汀的引入显著地降低冠心病和中风的死亡率。 然而，这些药物所遇到的缺点在于它们对于所有患者的效果并不是相同 的，并且已知具有某种负面效应(例如肝功能变化，肌病和横纹肌溶解)， 以及动脉粥样硬化症仍然是死亡和残疾的主要原因。事实上，最近的评论 文章(Briel等，JAMA，295，2046(2006))提出他汀在具有严重的冠状综合 症的患者治疗的第一个4月过程中并不降低严重的心血管病。

因此对动脉粥样硬化症和相关的心血管病症的更安全和/或更有效的 治疗，特别是对具有严重冠状综合症的那些患者存在实际临床需要。

吡嘧司特是用于治疗比如哮喘、过敏性鼻炎和结膜炎的病症的口服活 性抗过敏性药物。参见例如美国专利4,122,274、欧洲专利申请EP 316 174 和EP 1 285 921，Yanagihara等，Japanese Journal of Pharmacology，51， 93(1989)和Drugs of Today，28，29(1992)。该药物目前在例如日本以钾盐 的形式销售。

已经报道涉及吡嘧司特在防止再狭窄方面的潜在应用的研究 (Miyazawa等，J.Cardiovasc.Pharmacol.，30，157(1997)和Ohsawa等， Am.Heart J.，136，1081(1998)和J.Cardiol.42，13(2003))。还参见欧洲专 利申请EP 766 693，其公开了吡嘧司特对动脉平滑肌细胞的增生表现出抑 制作用。

美国专利申请US 2006/0024365公开了双倍延迟药物剂量形式，其包 括与立即释放低剂量活性成分组合的改性的释放高剂量高溶解度活性成 分。包括一些本文中提及的那些在内的许多药物都被列举为用于低剂量活 性成分的潜在候选者。

美国专利申请US 2007/0014733 A1公开了用于治疗心血管病症的药 物组合物，其包含奈必洛尔的代谢产物。在可以与这种组合物中这样的代 谢产物组合的许多活性成分中，列举了各种活性化合物，包括本文中所提 及的那些中的一些。