[发明专利]氟苯尼考及其类似物的水溶性前药

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请是非临时申请，根据35 U.S.C.§119(e)要求2006年12月13日提交的美国临时申请60/874,864的优先权，其全文在此引入作为参考。

发明领域

[0001]本发明涉及氟苯尼考(florfenicol)及其类似物的新型前药。在一个具体方面，本发明涉及显示了改良的水溶性和水解稳定性的氟苯尼考及其类似物的带电荷的含氮酯。在该方面的具体实施方式中，本发明涉及氟苯尼考的某些带电荷的含氮酯。

发明背景

[0002]氟苯尼考(2，2-二氯-N-((1R，2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺)具有如下化学结构

氟苯尼考

[0003]氟苯尼考是广谱抗生素，对多种革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有活性，包括用于预防和治疗由鸟类、爬行动物、鱼类、贝类和哺乳动物的易感性病原体引起的细菌感染。氟苯尼考的主要用途之一在于治疗由溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、多杀巴氏杆菌和/或睡眠嗜血杆菌(也称为Histophilus somni)引起的牛肺炎和伴随的呼吸道感染(通常称为牛呼吸道疾病或BRD)。它还显示治疗：由坏死梭杆菌和黑色素拟杆菌引起的牛蹄皮炎；由多杀巴氏杆菌、大叶性肺炎放线杆菌、猪链球菌、猪霍乱沙门氏菌和/或支原体属引起的猪呼吸道疾病；由大肠杆菌引起的鸡大肠杆菌病；由鲶鱼爱德华氏菌引起的鲶鱼肠败血病；以及由杀鲑气单胞菌引起的鲑鱼疖病。其它对氟苯尼考显示出易感性的细菌属包括肠杆菌属、克雷伯氏杆菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、鲍特氏菌属、变形杆菌属以及志贺氏杆菌属。特别地，氯霉素耐受性生物体菌株(例如肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、S.typhus和大肠杆菌)对氟苯尼考具有易感性。

[0004]氟苯尼考最常见通过口服或肠胃外施用至对象，后者主要通过肌内和静脉内施用。由于其极低的水溶性(大约1mg/mL)，因此在商业制剂中必须加入有机溶剂以达到所需的产品浓度。出于在兽医中对经济的单剂量治疗的需要，对新型的高浓度氟苯尼考制剂存在着需求。此外，还需要能够更长时间保持有效的血浆抗生素水平的氟苯尼考形式，从而提高施用的经济性，例如，更容易地提供单剂量治疗，特别是在兽医中。除此之外，还需要氟苯尼考类似物的类似形式。

[0005]一种重要的应用是经饮用水向动物给予药物来治疗细菌感染。该种施用方式提供了对细菌感染的有效治疗，因为氟苯尼考被肠道适当地吸收，并达到了必需的抗生素全身水平。然而，如上所述，氟苯尼考的水溶性极低；因此氟苯尼考在水中的溶解极慢。要在饮用水中达到所需的浓度，需要制备在与水混溶的有机溶剂中的浓缩形式的预溶解氟苯尼考。此外，容易地直接溶解于动物饮用水的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的水溶性前药是十分合意的。

[0006]其它两种常见的利胆醇(phenicol)抗生素(氯霉素和甲砜霉素)包含两个羟基基团：一个为伯醇型，另一个为仲醇型。人们已进行了大量的工作来通过对更易获得的伯醇(而非受阻仲醇基团)的酯化来生成这两种抗生素的水溶性前药。这些化合物的甘氨酸酯已得到了广泛的研究。该类酯的一些实例披露于美国专利3,740,411和3,770,889(均为Akiyama等人)，英国专利1,263,116(Sumitomo Chemical Co.)，以及3,405,165和3,475,470(均为Rebstock等人)中。

[0007]对于生成缺乏伯醇基团的氟苯尼考的水溶性前药所开展的工作则少得多。例如，氟苯尼考的酯描述于Nagabhushan的美国专利4,311,857中。该专利描述了氟苯尼考的伯脂族酯，还公开了由数种氨基酸生成的酯，特别是甘氨酸酯、鸟氨酸酯和赖氨酸酯。此类氨基酸酯还披露于Kohan等人的美国专利6,790,867中。Murthy等人的美国专利申请公开号2005/014828描述了一系列具有脂族羧酸的氟苯尼考酯。Hecker等人的美国专利申请公开号2005/0182031描述了氟苯尼考的某些磷酸酯。然而，对于具有另外的有益特征的氟苯尼考的替代形式仍然存在着需求。(应注意：本文对于任何参考文献的引用不应解释为该参考文献构成本发明的“现有技术”)。

发明概述