[发明专利]用作蛋白激酶抑制剂的化合物

说明书

交叉援引

[01]本申请要求2006年12月14日提交的美国申请60/874,878的权益。

发明的技术领域

[02]本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学可接受的组合物，以及使用该组合物治疗各种病症的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。

发明的背景

[03]近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻找新的治疗剂。已成为深入研究主题的一类重要的酶是蛋白激酶。

[04]蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，这些酶负责控制细胞内的各种信号传导过程(参见Hardie，G and Hanks，S.TheProtein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。由于它们结构和催化功能的保守，因此蛋白激酶被认为是从共同的始祖基因进化来的。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化区域。根据它们磷酸化的底物可将激酶分为若干家族(如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了通常对应于各个激酶家族的序列基序(参见，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等，Cell 1992，70，419-429；Kunz等，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等，EMBO J 1994，13，2352-2361)。

[05]一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移到参与信号传导途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当分子开关，可以调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件响应各种细胞外刺激和其他刺激而被最终激发。这些刺激的实例包括环境的和化学的应激信号(例如休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)、和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或更多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的激活、肌收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成的控制、细胞周期的存活与调节相关的细胞响应。

[06]许多疾病与上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞响应相关。这些疾病包括，但不限于：癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经疾病和神经变性疾病、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关的疾病。因此，为了寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂，已经在药物化学方面付出了巨大的努力。

[07]Polo样激酶(Polo-like kinases)(PLKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们在从酵母到人的不同物种之间是高度保守的(综述于Lowery DM等人，Oncogene 2005，24；248-259)。PLK激酶在细胞周期中具有多种作用，包括调控有丝分裂进入和有丝分裂进展。