[发明专利]用于控制细胞外基质矿化的方法、基于上述方法的治疗方法以及其中使用的药物

权利要求书

1.一种选择用于控制对象的组织中的细胞外基质矿化的候选治疗剂的方法，所述方法包括以下步骤：

a)在支持细胞外基质形成和基质成熟的条件下将产生细胞外基质的来自所述组织的细胞暴露于检测化合物；

b)确定至少一种基因响应所述暴露在所述细胞中表达，其中所述基因选自：

A组，由编码以下物质的基因组成：血小板反应蛋白1；V型胶原α1；XVI型胶原α1；VIII型胶原α2；胶原三股螺旋重复蛋白1；透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1；硫酸软骨素蛋白多糖2(多功能蛋白聚糖)；潜在的转化生长因子β结合蛋白2；双糖链蛋白多糖；基质金属肽酶2；成骨细胞特异性因子2、成骨细胞特异性因子；抗“衰老关键蛋白”抗体；SPOCK1、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白/骨连蛋白、cwcv和kazal样结构域蛋白聚糖(睾丸蛋白聚糖)；以及具有1型血小板反应蛋白基序的ADAM金属肽酶；和/或

B组，由编码以下物质的基因组成：CD248抗原、内皮唾酸蛋白；弹性微原纤维界面蛋白2；matrilin 2；异连蛋白α；IV型胶原α6；巢蛋白2(骨巢蛋白)；乳突淋蛋白、蛋白聚糖样硫酸糖蛋白；C型凝集素结构域家族3成员B；V型胶原α3；以及TIMP金属肽酶抑制剂4；以及

c)在所述至少一种基因在所述细胞中的表达作为所述暴露的直接结果被调节的情况下，选择所述检测化合物作为候选治疗剂来控制在对象的组织中细胞外基质的矿化。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种基因的表达通过全基因组表达谱确定。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种基因的表达通过测量转录自所述至少一种基因的mRNA水平确定。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种基因的表达通过所述细胞或所述细胞外基质的蛋白质分析确定。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述用于控制矿化的药剂是用于刺激矿化、骨愈合、骨形成和/或用于治疗骨质疏松的药剂。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述细胞是成骨细胞。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，当在权利要求1中所述的A组中的至少一种基因被下调和/或当在权利要求1中所述的B组中的至少一种基因被上调时，所述检测化合物被确定为候选治疗剂。

8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中，所述检测化合物选自由卵泡抑素的功能类似物、活化素A抑制剂、活化素A抑制剂的诱导剂以及II型活化素受体的拮抗剂组成的组。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述用于控制矿化的药剂是用于预防矿化或用于治疗钙化病症的药剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述钙化病症是病理性钙化，所述病理性钙化选自由动脉粥样硬化性钙化，转移性肺钙化，心脏瓣膜钙化，以及伴随腱炎的关节内钙化、关节炎、滑囊炎、骨刺、皮肤骨化、肾结石、骨化性肌炎、肺骨化、白内障、双侧纹状体苍白球齿状体钙质沉着症、神经源性异位骨化以及骨肉瘤组成的组。

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述细胞是血管平滑肌细胞。

12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，当在权利要求1中所述的A组中的至少一种基因被上调和/或当在权利要求1中所述的B组中的至少一种基因被下调时，所述检测化合物被确定为候选治疗剂。

13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中，所述检测化合物选自由活化素A的功能类似物、活化素A的内源性诱导剂以及II型活化素受体的激动剂组成的组。

14.一种细胞培养矿化模型，包括：

在支持细胞外基质形成和基质成熟的条件下产生细胞外基质的细胞的培养物；

检测化合物，以及

用于确定作为在所述培养物中的所述细胞暴露于所述检测化合物的结果的如在权利要求1中所述的A组和/或B组基因在所述细胞中的表达水平的手段和方法。

15.一种用于预防矿化或用于治疗钙化病症的治疗剂，其中，所述候选治疗剂是活化素A。