[发明专利]使用GM-CSF拮抗剂治疗慢性炎症疾病的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年11月21日提交的美国临时申请第 60/860,780号以及于2007年2月21日提交的美国临时申请第 60/902,742号的权益，通过引用将上述每一申请并入本文。

发明背景

类风湿关节炎(RA)是慢性和典型的进行性炎症疾病，侵袭了世界 范围内高达1％的成年人口总数(Gabriel，Rheum Dis CHn North Am 27：269-81，2001)。目前治疗RA的建议包括确诊后，用缓解病情抗风湿 药(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)进行早期治疗。在 等待证实诊断时或在疾病进程的更后期，已经广泛使用与DMARDs联 合的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，直到最近，广泛使用与DMARDs联合 的COX-2抑制剂。氨甲喋呤是使用最为广泛的DMARD，但包括羟氯 喹、柳氮磺胺吡啶、金、米诺环素和来氟米特的其它试剂也被作为处 方药。皮质类固醇可以与DMARDs联用，但通常只使用低剂量以使其 副作用最小化(O′Dell，New Engl.J.Med.350：2591-2603，2004)。

几种新的生物药物已经被批准用于RA治疗。依那西普(Etanercept， )阻断肿瘤坏死因子α(TNF-α)；英利昔单抗和阿达木单抗(分别 是和)阻断TNF-α和TNF-β；以及阿那白滞素 (Anakinra，)是IL-I的抑制剂。这些试剂作用迅速，并且已经显 示出对疾病的缓解作用(减缓骨和关节的侵蚀)(Olsen & Stein，New Engl.J.Med 350：2167-2179，2004)。然而，这些治疗仍存在一些问题。 一些患者对TNF抑制剂不能达到足够的反应。此外，在一些患者，TNF 抑制剂的治疗益处随着时间消失。阻断TNF通路也与结核复发以及患 严重感染、脱髓鞘作用和淋巴瘤的风险增加有关，尽管RA患者患淋巴 瘤的风险比正常人群高。阿那白滞素半衰期短，必须作为日注射剂给 药，因此与作为一线生物疗法的较长作用的TNF抑制剂相比，阿那白 滞素的使用较少。

关于单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗与氨甲喋呤在患 RA患者中联用的数据已显示该抗体两次灌输后，在延长的时间段的益 处(Edwards et al.，New Engl.J.Med 350：2572-2581，2004)。

氨甲喋呤作为DMARD来治疗RA和其它炎症性关节炎疾病以及自 身免疫病症，包括银屑病和系统性红斑狼疮。氨甲喋呤对于治疗银屑 病关节炎和青少年特发性关节炎尤其有效。该药也以比治疗炎症性关 节炎推荐的剂量更高的剂量用于癌症的化疗。当用于化疗时，氨甲喋 呤可以导致由各种血细胞产生减少导致的骨髓抑制，特别时当与包括 皮质类固醇、非甾体类抗炎药、环孢素、甲氧苄啶和某些抗生素在内 的许多其它药物中的任一种联用时。尽管氨甲喋呤在用于治疗关节炎 (或银屑病)的给药方案中，通常被良好耐受，但即便这些较低剂量的 氨甲喋呤仍能导致骨髓抑制，特别是嗜中性白细胞减少症 (neutropenia)。例如，在病例报道(Sosin & Handa，Brit.Med.J.326： 266-267，2003)中，嗜中性白细胞减少症在用周剂量为5mg至17.5mg 的氨甲喋呤治疗的患者中被报道。RA时推荐的氨甲喋呤给药剂量，诸 如英国风湿病学会的指导方针中，是每周7.5mg的氨甲喋呤，每六周 增加2.5mg，直到最大周剂量为25mg。因此在使用的剂量显著低于推 荐的最大剂量的患者中发生了嗜中性白细胞减少症，特别是有伴随治 疗时。