[发明专利]血管内皮细胞结合性肽

说明书

技术领域

本发明涉及对血管内皮细胞具有亲和性的肽。具体地，本发明涉及对活化的血管内皮细胞具有特异结合性的肽。

背景技术

如公知的那样，血管在向全身组织运送以氧为代表的各种养分、细胞中具有重要的作用。血管新生是形成新的血管的基础过程，该过程对个体发生、组织成长、创伤治愈等诸多正常生理现象是不可缺少的。另外，血管新生在若干病态表现中也是重要的，特别是在实体肿瘤的增殖和转移中的作用受到高度关注。除了肿瘤以外，还已知血管新生与关节炎、牛皮癣和糖尿病性网膜症、增龄性黄斑变性症等多种疾病之间的关系。

广泛已知的是，在实体肿瘤中，癌细胞为了获得对自身的增殖而言必要的氧、营养成分等的供给，在肿瘤组织内形成新的血管的现象；已经清楚了对该血管新生所必要的各种血管新生促进因子是由肿瘤细胞产生的。这样的诱导血管新生的因子之一是血管内皮细胞生长因子(VEGF)，使用针对血管内皮细胞生长因子的中和抗体来抑制肿瘤组织中的血管新生的尝试已经作为抗体药被实际应用，近年开始了在临床上的使用，据报道显示出所期待的抗肿瘤效果(非专利文献1)。

作为以肿瘤组织中的新生血管为靶的肿瘤治疗，除了上述抑制血管内皮生长因子的方法外，还考虑了特异地将药物递送至新生血管内皮细胞，引起该内皮细胞的损伤或增殖抑制的方法。另外，也能够期待通过提高新生内皮细胞周围的抗癌剂浓度而提高作用于癌细胞的药物浓度，获得抗癌作用。在这样的方法中，重要的点是获得特异结合新生血管内皮细胞的配体。作为该新生血管内皮细胞特异的配体，虽然若干报导报告了与所报告的在新生血管内皮细胞中表达提高的VEGF受体或αv整联蛋白等结合的肽(非专利文献2)，但在体内确认到足够有效性的肽少，现状是处于研究的初期阶段。认为在新生血管内皮细胞中，除了上述分子之外，还存在表达提高的多种未知分子，期待通过探索针对这样的未知分子的配体，能获得具有更高有效性的配体。

非专利文献1：Herbert Hurwitz和其它14人，“针对转移性大肠癌的贝伐单抗+伊立替康、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸(Bevacizumab plusIrinotecan，Fluorouracil，and Leucovorin for Metastatic ColorectalCancer)”，New Engl J Med，2004年，第350卷，第2335-2342页，

非专利文献2：Arap Wadih和其它2人，“在小鼠模型中通过向肿瘤血管选择性递送药物的癌治疗(Cancer Treatment of Targeted DrugDelivery to Tumor Vasculature in a Mouse Model)”，Science，1998年，第279卷，第377-380页。

发明内容

发明欲解决的课题

本发明的目的是提供特异结合新生血管内皮细胞的新的肽配体。

解决课题的手段

为了解决上述课题，本发明人进行了自随机文库筛选这样的肽序列的研究，所述肽序列结合添加了肿瘤细胞株的培养上清的经培养的活化人血管内皮细胞，即，肿瘤新生血管内皮的模型细胞，但不结合未添加肿瘤细胞株的培养上清的经培养的人血管内皮细胞，即，正常血管内皮的模型细胞，从而获得了具有目的特性的肽。

即，本发明具有以下构成。

(1)(A)、(B)或(C)中任一项所述的肽。

(A)由序列编号1～76中任一序列编号所示的氨基酸序列组成的肽。

(B)在序列编号1～76中任一序列编号所示的氨基酸序列中具有1个或数个氨基酸被替换、缺失、插入或添加的序列，且具有结合或被摄入活化的血管内皮细胞的能力的肽。

(C)含有以所述(A)或(B)的肽作为部分序列，且具有结合或被摄入活化的血管内皮细胞的能力的肽。

(2)编码(1)中所述的肽的核酸。

(3)肽结合体，其特征在于(1)中所述的肽与亲水性高分子结合。

(4)医药组合物，其特征在于含有(1)中所述的肽。

(5)使用(1)中所述的肽，使药物积聚在新生血管的方法。

发明的效果

能够期待本发明的肽特异地积聚在实体肿瘤等病变组织中存在的新生血管，利用该性质，本发明的肽能够用于伴随着血管新生的各种疾病的治疗、诊断。

附图简述

[图1]是显示通过ELISA法测定的各噬菌体克隆向活化HUVEC和非活化HUVEC的结合性的结果图。

[图2]是显示克隆6的共焦荧光显微镜观察结果的照片代用图。