[发明专利]甘草酸或其盐的口服药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甘草酸或其盐的口服药物组合物及其制备方法，具体是含甘 草酸或其盐的口服肠溶药物组合物。

背景技术

甘草(Glycyrrhiza)是一种常用的药用植物，其主要活性成分为甘草酸类 物质，即18-β构型的甘草酸和18-α构型的甘草酸(也称为异甘草酸)。药理、 生化及构效关系分析研究证明，甘草酸或其盐具有很强的抗炎、保护肝细胞 及改善肝功能的作用(参见中国专利公开CN1381462A和CN1569005A)。

目前，所有的甘草酸或其盐的口服制剂均存在口服生物利用度低的问 题，原因在于甘草酸或其盐属于高极性、亲水性大分子物质，在胃肠道内吸 收较差，且甘草酸或其盐在胃中的酸性环境下易形成分子聚合体。因此亟需 开发具有高生物利用度的甘草酸类口服制剂。

上述公开号为CN1569005A的中国专利申请公开了甘草酸及其盐的肠 溶制剂，采用肠溶制剂的形式解决了甘草酸类制剂在胃中形成聚合体的问 题。

公开号为CN1594332A的中国专利申请公开了甘草酸及其盐的磷脂复 合物，将甘草酸与磷脂复合以促进甘草酸的体内吸收。

上述两篇专利文献均提供了提高甘草酸类口服制剂的生物利用度的方 法，但是甘草酸类口服制剂的生物利用度仍然没有达到预期的效果。发明人 认为至少有以下两点原因影响了上述改进的甘草酸类口服制剂发挥药效：

第一，由肠溶衣或肠溶胶囊壳制备的、由单剂量一个释药单元组成的甘 草酸或其盐的肠溶制剂难以保证该制剂的肠溶性。在胃蠕动的强大压力下肠 溶胶囊或肠溶衣一旦破裂，整个制剂的肠溶性能将会完全丧失。

第二，通过肠溶胶囊壳制备的甘草酸或其盐的肠溶制剂进入肠道后，药 物集中在小肠释放。甘草酸或其盐的磷脂复合物在肠液环境下极易形成凝胶 状团块，影响药物和小肠壁的充分接触而最终影响药物的吸收。同时，甘草 酸类物质在小肠中的吸收可能和载体有关，存在饱和现象，药物集中释放时 所得到的吸收率将远低于药物均匀分散时所得到的吸收率。

发明人出乎意料地发现，本发明的甘草酸或其盐的口服肠溶药物组合物 通过适当的制剂形式解决了甘草类制剂中所存在的上述缺陷，并解决了生物 利用度低的问题。

发明内容

本发明的一个方面在于提供甘草酸或其盐的口服肠溶药物组合物。

本发明所述的甘草酸或其盐的口服肠溶药物组合物属于剂量分散型制 剂，其由多个单元组成，每个单元包括内容物和包裹该内容物的肠溶包衣组 成，所述的内容物可以是微丸或颗粒形式，优选微丸，以及该内容物含有甘 草酸或其盐，通过肠溶包衣层与外界环境隔离。

本发明所述的甘草酸或其盐的口服肠溶药物组合物，其中内容物与肠溶 衣的重量比为1∶0.15～0.45，优选1∶0.2～0.4，更优选1∶0.25～0.35。

本发明所述的甘草酸或其盐的口服肠溶药物组合物，其中每个单元的最 大直径不得超过2mm，优选在0.5mm～1.5mm之间，更优选在0.7mm～1.2mm 之间。多个所述单元构成本发明所述的组合物，每个组合物含有1-500mg 甘草酸或其盐，优选含有25-150mg甘草酸或其盐，更优选含有40-100mg 甘草酸或其盐。

本发明所述的肠溶包衣材料选用适合将微丸或颗粒进行包衣的常规肠 溶包衣材料，如：醋酸纤维素酞酸酯类、虫胶类、丙烯酸树脂类或羟丙甲纤 维素酞酸酯类等，优选丙烯酸树脂类肠溶包衣材料。

本发明所述的内容物含有甘草酸或其盐和至少一种肠吸收促进剂，所述 的肠吸收促进剂是指能增强药物肠道透过性、促进药物吸收、提高药物生物 利用度的物质。

本发明中使用的肠吸收促进剂可以是药学上适合口服应用的任意肠吸 收促进剂，包括但不限于：磷脂类物质；壳聚糖及其衍生物、聚乙烯吡咯烷 酮、卡波姆等生物粘附性高分子聚合物；氨基酸衍生物；天然胆汁、去氧胆 酸、去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠等胆酸类物质及其盐；辛酸钠、 癸酸钠、月桂酸钠、油酸钠等脂肪酸及其盐类；十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯 醚类、酯类、脱水山梨醇酯类等表面活性剂。其中，优选的肠吸收促进剂为 磷脂类物质。更优选的实施方案是本发明所述的内容物含有由甘草酸或其盐 与磷脂类物质制成的甘草酸或其盐的磷脂复合物。所述的甘草酸或其盐的磷 脂复合物是由甘草酸或其盐和磷脂类物质复合形成，其中甘草酸或其盐和磷 脂类物质的重量比为1∶0.3～2，优选的重量比为1∶0.5～1.5。