[发明专利]用于治疗癌症的MEK抑制剂和SRC激酶抑制剂AZD0530的组合

说明书

在第一方面，本发明涉及包含MEK抑制剂和非受体酪氨酸激酶 Src家族的特定抑制剂的组合。本发明的组合用于癌症的治疗方法。 本发明还涉及包含这样的组合的药用组合物，并涉及它们在制备用于 治疗癌症的药物方面和在制备用于延缓癌症的发展的药物方面的用 途。

当前治疗癌症的选择包括手术切除、外部电子束辐射治疗和/或全 身化疗。这些在某些形式的癌症中获得部分的成功，但对其它形式癌 症较少成功。治疗癌症明显需要新的治疗处理。

近年来，已经发现，通过其部分DNA转化为癌基因，即，一活 化就能导致恶性肿瘤细胞形成的基因，细胞可变成癌细胞(Bradshaw， Mutagenesis，1986，1，91)。恶性细胞的一个关键属性是迁移和侵袭的能 力，并迁移至周围组织，导致宿主组织破坏和形成继发转移病灶。作 为多个信号通路组分的致癌活化的结果，为实现此种转移，肿瘤细胞 必须获得运动和侵袭表型。癌基因导致作为生长因子受体的肽的生 成。生长因子受体复合物的激活随后导致细胞增殖、能动性和侵袭性 的增加。癌基因往往编码异常形式的信号通道组分，例如受体酪氨酸 激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游信号分子，例如，ras基团。ras基因 对密切相关的小鸟嘌呤核苷酸结合蛋白编码，后者将结合的三磷酸鸟 苷(GTP)水解为二磷酸鸟苷(GDP)。当Ras蛋白被结合到GTP时，它 们在促进细胞生长、转化和侵袭方面Ras蛋白是活性的，而当它们被 结合到GDP时，是非活性的。p21ras的转化突变体在其GTP酶活性 方面是有缺陷的，并因而保持于活化GTP束缚态。已知ras癌基因在 某些癌症中起到不可缺少的作用，并已经发现是形成超过20％的全部 人癌病例的主要原因。

当被配体，例如生长因子激活时，被偶合到丝裂原反应的细胞表 面受体可启动连锁反应，这导致鸟嘌呤核苷酸对ras蛋白交换活性的 活化。当ras蛋白处于其活化GTP-束缚态时，大量其它蛋白直接与在 血浆膜的ras相互作用，导致通过几种不同的通道的信号传送。最具 特征的效应蛋白是raf原癌基因(proto-oncogene)的产物。在细胞增殖 控制中，raf和ras的相互作用是关键调节步骤。raf丝氨酸-苏氨酸激 酶的ras介导的活化依次激活双重特异性的MEK(MEK1和MEK2)， 它是丝裂原活化的蛋白激酶(MAPKs称为细胞外信号调节的蛋白激酶 或ERK1和ERK2)的直接的上游活化剂。到目前为止，未鉴别出非 MAPK的MEK底物，虽然近来的报告表明，MEK也可被其它上游信 号蛋白例如MEKK1和Cot/Tpl-2活化。活化的MAPK改变位置并聚 集在核中，在那里它可磷酸化和活化转录因子，例如Elk-1和Sap1a， 导致基因，例如c-fos的增强的表达。此外，被活化MAPK还磷酸化 其它激酶，例如p90RSK和细胞骨架蛋白。

ras-依赖的raf-MEK-MAPK级联是负责从细胞表面向核传送有丝 分裂和侵袭信号，导致基因表达和细胞命运改变的关键信号通道之 一。p21ras的转化突变体为组成性活性的，产生raf、MEK和MAPK 活性和细胞转化。已经表明，采用反义raf、显性负MEK突变体或选 择性抑制剂PD098059抑制MEK活性，能阻止ras-转化的成纤维细胞 的生长和形态转化、细胞能动性和侵袭性。

raf、MEK和MAPK的活化机理是通过对特定丝氨酸、苏氨酸 或酪氨酸残基的磷酸化。活化的raf和其它激酶磷酸化S218和S222 上的MEK1和S222和S226上的MEK2。这导致MEK活化和后继的 磷酸化，和通过双重特异性MEKs活化T190和Y192上的ERK1和 T183和Y185上的ERK2。当MEK可被大量蛋白激酶活化，和活性 MAPKs磷酸化和活化大量底物蛋白，包括转录因子、其它蛋白激酶 和胞浆蛋白(它们中的某些涉及侵袭过程)时，MEKs似乎为MAPKs 的特异性的和单一的活化剂，并能起到交叉级联调节的聚焦作用。 MEK1和MEK2同种型表现出不寻常的特异性，还在不存在于任何其 它已知MEK家族成员中的催化子域IX和X间含有脯氨酸富集的插 入片段。在MEK和其它蛋白激酶间的这些区别连同MEK(MEK 1、 MEK 2)，更加近期的MEK 5在增殖和侵袭信号中的已知作用一起表 明，发现和采用选择性MEK抑制剂作为用于增殖和侵袭疾病的治疗 药物是可能的。