[发明专利]用于加入饮水系统中的氟苯尼考的泡腾制剂

说明书

发明领域：

本发明涉及一种混合粉剂、颗粒剂或片剂形式的氟苯尼考(FFC)和相关结构 的抗生素的泡腾药物组合物。该组合物提供一种用于加入到饮水系统来治疗动 物中的细菌感染的快速溶解添加物。

发明背景：

氟苯尼考是一种广谱抗生素，结构与甲砜霉素和氯霉素相关，其被研究作 为用于动物特别是牛、猪、家禽和鱼的兽医治疗剂。

氟苯尼考用于控制大肠杆菌肺泡炎引起的肉鸡的死亡，和用于治疗和控制 与胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、多杀性巴氏杆菌(P. multocida)、支原体、猪霍乱沙门氏菌和II型猪链球菌相关的猪呼吸系统疾病。 目前，可获得的包含氟苯尼考的兽医产品是可注射的(用于治疗牛呼吸系统疾病) 粉剂或颗粒剂(加入水产养殖中的饲料)的形式，和作为浓的非水有机溶液(用于 加入猪和家禽的饮水系统中)。

设计用于加入饮水系统中的泡腾产品对工业界有著显的吸引力，因为其便 于给药。一种目前市售的产品是Concentrate Solution(Schering-Plough)。 Concentrate Solution使用高含量的有机溶剂来提供氟苯尼考在水中的立 即溶解，不仅可以以400mg/gal(～0.1mg/mL)的有效浓度用于散装水源，而且 能以约13.5mg/ml的浓度用于自动化比例调节器混合槽系统(混合比1盎司至1 加仑)。然而，存在一些与有机浓溶液相关的缺点，其可通过使用可溶性粉末制 剂消除。例如，配制浓溶液的瓶子产生了处置和贮存问题，特别是对于需要同 时处理一个以上饮用水线的大型设施。而且，观察到该产品的失效期有限。可 溶性粉末制剂可以克服与浓有机溶液有关的问题。例如，理论上预期改进的粉 末组合物是一种具有长贮存期的稳定的剂型。其也可以理想地在较小装置中配 制，因此处置问题较少。而且，改进的产品应当被配制成不包含任何糖基填充 剂，比如乳糖或蔗糖，以便防止在饮用水线中任何可能的细菌或霉菌生长问题。

氟苯尼考作为可溶性粉剂在饮水系统中的递送不是一项容易的工作。一个 挑战是其相对低的水溶性(1.23mg/ml)。与开发包含氟苯尼考的可溶性粉剂有关 的另一个挑战是药物在水中的湿润性有限。当加入水中时，氟苯尼考漂浮在表 面上，不会均匀地分散在整个体积的水中。这些年来，已经提出了多种技术来 克服这些问题。提议了多种前药制剂及其它增溶技术，比如使用表面活性剂和 胶囊化技术(美国专利No.7,122,198)。最近，进行了提供包含氟苯尼考的新制剂 的尝试。当加入水中时，在最小的搅拌或没有搅拌下，这样的制剂将快速分散 和溶解氟苯尼考。其也提供优于现有的基于氟苯尼考的处理形式的优点。另外， 这样的产品可具有高水平的使用者可接受性。为了用于该领域和获得接受，与 提供在水溶液中的氟苯尼考的困难有关的上述问题必须解决，本发明旨在满足 这些需要。

发明简述：

本发明的泡腾制剂典型地为自由流动的粉剂、颗粒剂或片剂的形式。与此 一致，本发明的一个方面是提供泡腾制剂，其包含：

a)约10至约65wt％的氟苯尼考；

b)约20至约80wt％的碱性组分；和

c)约0至约60wt％的酸性组分。

所述制剂能够在水分存在下泡腾，并且在最小的搅拌或没有搅拌下，可以 在水中在水中快速分散和溶解氟苯尼考。

在本发明的一些特别的方面，碱性组分与酸性组分的比例为大于1∶1。一 种在该泡腾制剂中使用的特别的碱性组分是碳酸氢钠。一些特别的酸性组分包 括柠檬酸、酒石酸及其混合物。

在本发明的其它方面，提供制备所述泡腾制剂的方法、使用所述泡腾制剂 和包含其的试剂盒治疗的方法。

发明详述：

本发明提供用于动物饮水系统中的包括氟苯尼考的泡腾制剂。在本发明的 某些特别的方面，所述泡腾制剂为稳定的粉剂、颗粒剂或压制片，其可以直接 加入到饮水系统中以得到具有快速溶解速率分布的抗生素治疗剂量。

就本发明而言，“泡腾对”应当理解为包括酸性组分和碱性组分，当其在水 分或水存在下反应时产生气体。

就本发明而言，“动物”应当理解为包括，但不局限于猪、牛、家禽或专门 饲养在农业环境中以生产比如食品或纤维或用其劳动的任何驯养动物。